一個(gè)漢族家族性IgA腎病致病基因的初步定位.pdf

1、研究目的： IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是一種常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，具有高發(fā)病率、臨床表現(xiàn)多樣以及預(yù)后差等特點(diǎn)。家族性IgA腎病(familial IgA nephropathy，F(xiàn)IgAN)是IgA腎病的特殊類型，呈常染色體顯性或X連鎖隱性方式遺傳，臨床表現(xiàn)與散發(fā)性IgA腎病相似，但較散發(fā)性IgA腎病患者的預(yù)后差，終末期腎臟病的發(fā)生率高，且呈明顯的遺傳早現(xiàn)。根據(jù)國(guó)際上大規(guī)模回顧性調(diào)查分析，各地域的

2、FIgAN的發(fā)病率不盡相同。 目前國(guó)外報(bào)道的FIgAN致病基因的染色體定位為：2q36、3p23-24、4q26-31、6q22-23、17q12-22。2007年黎巴嫩學(xué)者報(bào)道，其研究的家系可以初步排除2、4、6號(hào)染色體為致病基因的位點(diǎn)。這進(jìn)一步表明FIgAN的致病基因還有其他更多位點(diǎn)存在的可能。目前，對(duì)于中國(guó)家族性IgA腎病的致病基因研究尚未見(jiàn)報(bào)道。 本研究以一個(gè)中國(guó)FIgAN家系為研究對(duì)象，進(jìn)行致病基因的定位研究，

3、為尋找和克隆FIgAN的致病基因提供相應(yīng)的研究基礎(chǔ)。 研究方法： 對(duì)我科發(fā)現(xiàn)的一中國(guó)遺傳性腎病家系進(jìn)行腎臟病篩查，根據(jù)目前國(guó)際上的判定標(biāo)準(zhǔn)，以明確是否為FIgAN家系。采集家系成員外周靜脈血，采用酚-氯仿抽提法提取基因組DNA。選取合適的微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)該家系進(jìn)行基因組掃描，分初步掃描和精細(xì)掃描兩步進(jìn)行。首先對(duì)己報(bào)道的FIgAN致病基因所在染色體區(qū)域進(jìn)行掃描，如未獲得陽(yáng)性結(jié)果，則擴(kuò)大掃描范圍至全基因組。對(duì)基因分型數(shù)據(jù)利用LI

4、NKAGE軟件進(jìn)行兩點(diǎn)間連鎖分析，利用FASTMAP軟件進(jìn)行多點(diǎn)連鎖分析，利用CYRILLIC軟件進(jìn)行單體型分析。 結(jié)果： 對(duì)該中國(guó)家族性腎病家系的家系成員進(jìn)行詳細(xì)、全面的臨床檢查，并對(duì)其中的6名患者行腎活檢明確病理診斷，經(jīng)電鏡及皮膚活檢檢查后，排除一切可能繼發(fā)腎臟病的因素以及薄基底膜腎病和Alport綜合征等遺傳性腎病，最終明確診斷為FIgAN家系。對(duì)目前已報(bào)導(dǎo)的致病區(qū)域進(jìn)行掃描后，未發(fā)現(xiàn)有意義的陽(yáng)性LOD值。隨后進(jìn)行

5、全基因組掃描，初步在D6S289、D6S422及D6S1610處獲得大于1的陽(yáng)性LOD值，分別為Zmax=1.88(θ=0.00)、Zmax=1.93(θ=0.00)、Zmax=1.54(θ=0.01)。單體型分析將致病基因初步定位在D6S289和D6S1610之間，即6p21.2-6p23計(jì)24cM的范圍內(nèi)。該區(qū)域此前從未見(jiàn)FIgAN致病基因報(bào)道。 結(jié)論： 1、中國(guó)人中存在FIgAN的發(fā)病現(xiàn)象； 2、本課題所研