AMH與BMP-15對(duì)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局預(yù)測價(jià)值的相關(guān)研究.pdf

1、目的:隨著輔助生殖技術(shù)(ART)不斷發(fā)展應(yīng)用，使得眾多不孕癥夫婦實(shí)現(xiàn)多年為人父母的宿愿。提高臨床妊娠率的同時(shí)降低并發(fā)癥的發(fā)生，分娩出健康嬰兒是ART追求的最終目標(biāo)。ART成功率影響因素眾多，包括年齡、卵巢反應(yīng)性、子宮內(nèi)膜容受性及精子質(zhì)量等，準(zhǔn)確預(yù)測卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性是至關(guān)重要的第一步。研究發(fā)現(xiàn)卵巢局部存在復(fù)雜精密的自分泌和旁分泌系統(tǒng)調(diào)控卵泡生長發(fā)育過程?？姑缋展芗に?AMH)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)作為卵巢局部分泌的

2、細(xì)胞因子，二者通過自分泌和（或）旁分泌系統(tǒng)的形式刺激卵泡發(fā)育成熟、排卵、黃體形成，在評(píng)價(jià)卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局方面的作用備受關(guān)注。AMH作為卵巢內(nèi)生長卵泡池大小的直接反應(yīng)，是評(píng)估卵巢反應(yīng)性的優(yōu)質(zhì)指標(biāo)，但是AMH對(duì)ART結(jié)局的預(yù)測價(jià)值尚存在爭議。BMP-15作為由卵母細(xì)胞分泌，其生物學(xué)作用是刺激竇前卵泡發(fā)育，促進(jìn)卵母細(xì)胞核質(zhì)發(fā)育的同步化，故對(duì)卵子質(zhì)量及胚胎發(fā)育潛能有一定影響。目前BMP-15與卵巢反應(yīng)性及ART結(jié)局的相關(guān)性研究多集中在卵母細(xì)

3、胞上BMP-15表達(dá)，關(guān)于血清BMP-15與卵巢反應(yīng)性和ART結(jié)局相關(guān)性的研究并不多見。本實(shí)驗(yàn)通過研究體外受精-胚胎移植(IVF-ET)或單精子卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)注射(ICSI)過程中不同時(shí)期:降調(diào)節(jié)前月經(jīng)第3-5天、促性腺激素刺激第6天血清AMH、BMP-15水平，取卵日卵泡液中AMH、BMP-15水平與獲卵數(shù)、胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局的關(guān)系，探討AMH和BMP-15對(duì)預(yù)測IVF中卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的價(jià)值，以便指導(dǎo)臨床采取個(gè)體化的超促排卵方案

4、，旨在為提高IVF成功率提供一定理論依據(jù)。
　　 方法：前瞻性研究2011年5月-2012年12月在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院首次接受IVF或ICSI助孕的不孕癥患者168例，所有患者均采用常規(guī)黃體期激動(dòng)劑長方案促排卵。月經(jīng)第3-5天檢測陰道B超下竇卵泡數(shù)(AFC)、基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。測定月經(jīng)第3-5天、超促排卵第6天血清AMH、BMP-15水平。測定取卵日卵泡液中AMH、BMP-

5、15水平。記錄成熟卵子數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)等指標(biāo)。數(shù)據(jù)分析時(shí)，根據(jù)獲卵數(shù)或hCG注射日血清E2水平將患者分為低反應(yīng)組（A組）:獲卵數(shù)≤5個(gè);高反應(yīng)組（C組）:獲卵數(shù)＞15個(gè)或hCG注射日血清E2＞11，010pmol/L;正常反應(yīng)組（B組）:介于兩者間，5個(gè)＜獲卵數(shù)≤15個(gè)且hCG注射日血清E2≤11，010pmol/L。按是否達(dá)到臨床妊娠分臨床妊娠組和未妊娠組。采用SPSS16.0軟件相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。三組間均數(shù)比較

6、采用方差分析，率的比較采用x2檢驗(yàn)，通過多元線性回歸分析評(píng)價(jià)各預(yù)測指標(biāo)與獲卵數(shù)及卵巢反應(yīng)性的關(guān)系，logistic回歸分析各預(yù)測指標(biāo)與妊娠結(jié)局的關(guān)系，計(jì)算受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)，評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測卵巢反應(yīng)性的準(zhǔn)確率，計(jì)算敏感度、特異度以確定其診斷臨界值。
　　 結(jié)果:
　　 1、按反應(yīng)性分組后，患者基礎(chǔ)情況及AMH、BMP-15水平的比較
　　 (1)三組患者的年齡、基礎(chǔ)FSH、LH及基礎(chǔ)E2兩

7、兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組和B組患者FSH/LH高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A、B兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。C組患者的AFC多于A、B兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組和B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (2)三組患者h(yuǎn)CG日E2峰值、hCG日≥14mm卵泡數(shù)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組＞B組＞A組。C組Gn總量少于A、B組兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組和B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (3)三組

8、患者的獲卵數(shù)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組＞B組＞A組。三組患者的流產(chǎn)率、妊娠率和繼續(xù)妊娠率兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (4)三組患者的血清基礎(chǔ)AMH、促排第6日(D6) AMH和取卵日卵泡液AMH水平兩兩比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組＞B組＞A組。三組患者的血清基礎(chǔ)BMP-15、D6BMP-15和取卵日卵泡液BMP-15水平兩兩比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，C組＞B組＞A組。<

9、br>　　 2、按妊娠結(jié)局分組后，患者基礎(chǔ)情況及AMH、BMP-15水平的比較(1)兩組患者年齡、基礎(chǔ)FSH、E2、AFC、Gn總量、E2峰值及獲卵數(shù)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。妊娠組的FSH/LH小于未妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (2)兩組患者基礎(chǔ)AMH、D6AMH和取卵日卵泡液中AMH水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。妊娠組的血清基礎(chǔ)BMP-15、D6BMP-15和取卵日卵泡液中BMP-15水平均高于未妊娠組，差異有顯著統(tǒng)

10、計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示取卵日卵泡液BMP-15水平與臨床妊娠存在正關(guān)系。
　　 3、IVF過程中血清AMH和BMP-15水平的變化及取卵日卵泡液中AMH和BMP-15的水平(1)患者在IVF過程中，血清D6 AMH水平較基礎(chǔ)AMH水平下降，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清D6 BMP-15水平較基礎(chǔ)BMP-15水平升高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (2)患者取卵日卵泡液AMH水平(5.64±2.67)ng/m

11、l，顯著高于基礎(chǔ)AMH和D6AMH水平。患者取卵日卵泡液BMP-15水平(931.3±102.48) pg/ml，顯著高于基礎(chǔ)BMP-15和D6 BMP-15水平。
　　 4、AMH和BMP-15與臨床指標(biāo)的相關(guān)性
　　 (1)血清基礎(chǔ)AMH與獲卵數(shù)、E2峰值和AFC呈正相關(guān)，與年齡呈負(fù)相關(guān)，血清D6AMH與獲卵數(shù)、E2峰值和AFC呈正相關(guān)。
　　 (2)血清基礎(chǔ)BMP15與D6 BMP15均與獲卵數(shù)、E2峰值和

12、AFC呈正相關(guān)。
　　 5、AMH和BMP-15與胚胎實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性(1)血清基礎(chǔ)AMH和D6 AMH及取卵日卵泡液中AMH與獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、受精率均呈顯著正相關(guān)，與優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)均無相關(guān)性。
　　 (2)血清基礎(chǔ)BMP-15和D6 BMP-15與獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、受精率均呈顯著正相關(guān)，與優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)均無相關(guān)性。
　　 (3)取卵日卵泡液中BMP-15水平與獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、受精率、

13、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)均呈顯著正相關(guān)。
　　 6、AMH及BMP-15預(yù)測卵巢反應(yīng)的準(zhǔn)確性
　　 (1)預(yù)測卵巢低反應(yīng)時(shí)，與基礎(chǔ)AMH、基礎(chǔ)BMP-15及D6 BMP-15相比，D6 AMH具有最大的受試者最大曲線下面積(ROCAUC)為0.843，cutoff值為1.65ng/ml時(shí)，預(yù)測卵巢低反應(yīng)發(fā)生的敏感度89％，特異度80％。
　　 (2)預(yù)測卵巢高反應(yīng)時(shí)，與基礎(chǔ)AMH、基礎(chǔ)BMP-15及D6BMP-15

14、相比較，D6AMH具有最大的ROCAUC為0.866，cutoff值以3.31ng/ml時(shí)，預(yù)測卵巢高反應(yīng)發(fā)生的敏感度85％，特異度80％。
　　 7、AMH和BMP-15水平與OHSS發(fā)生的關(guān)系OHSS組患者的AFC、E2峰值均高于無OHSS組，Gn總量少于無OHSS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OHSS組患者血清基礎(chǔ)AMH、BMP-15水平均高于無OHSS組，血清D6 AMH、D6 BMP-15水平均高于無OHSS組，差異均有統(tǒng)計(jì)

15、學(xué)意義。Logistic回歸方程顯示血清基礎(chǔ)AMH、BMP-15與OHSS發(fā)生成正相關(guān)。
　　 結(jié)論
　　 1、IVF-ET過程中血清基礎(chǔ)AMH和D6 AMH水平均能對(duì)卵巢反應(yīng)性和獲卵數(shù)作出預(yù)測。D6 AMH的預(yù)測價(jià)值更佳，是更理想的預(yù)測指標(biāo)。血清基礎(chǔ)BMP-15和D6 BMP-15水平對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值均不理想。
　　 2、IVF-ET過程中血清基礎(chǔ)AMH、BMP-15水平和D6 AMH、D6 BMP-15