智能響應性聚磷酸酯納米凝膠用于藥物選擇性傳輸?shù)难芯?pdf

1、將藥物選擇性輸送到病灶部位是納米藥物發(fā)展的核心目標和關鍵挑戰(zhàn)，該策略可在提高藥物的選擇性和生物利用度的同時，降低藥物毒副作用。然而，設計和制備智能響應性高分子材料以及構建對特殊病變組織微環(huán)境響應的選擇性藥物輸送體系面臨巨大挑戰(zhàn)。本論文我們提出了使用病變部位特殊微環(huán)境作為選擇性藥物釋放的刺激因子。首先發(fā)展了臂優(yōu)先的方法通過一步開環(huán)聚合得到以聚乙二醇為外殼、聚磷酸酯為交聯(lián)內核的納米凝膠，該納米凝膠可被細菌分泌的磷酸酶或磷脂酶降解，實現(xiàn)細菌響

2、應性藥物釋放;進而利用該合成方法獲得了多功能化聚磷酸酯核交聯(lián)納米凝膠，具有甘露糖化的聚乙二醇外殼，能靶向巨噬細胞，使藥物更多在細菌感染部位富集，并實現(xiàn)細菌響應性藥物釋放;進一步發(fā)展了選擇性輸送抗生素到細菌感染部位的三層結構納米凝膠，使藥物選擇性在分泌脂肪酶的細菌感染部位釋放藥物，基于此，通過構建人造的細菌在腫瘤富集的微環(huán)境，使用對該人造微環(huán)境響應的納米顆粒作為抗腫瘤藥物的輸送載體，實現(xiàn)了抗癌藥物的選擇性輸送，顯著提高了腫瘤的治療效果，降

3、低了毒副作用。
　　 本論文的研究內容和主要結論如下:
　　 1、通過一步開環(huán)聚合方法合成了以聚乙二醇為臂、聚磷酸酯核交聯(lián)的納米凝膠，即以聚乙二醇為大分子引發(fā)劑引發(fā)雙環(huán)磷酸酯單體3，6-二氧代辛烷-1，8-二乙撐磷酸酯開環(huán)聚合。該納米凝膠具有核殼結構，具有良好的生物相容性，能方便有效的負載親水藥物阿霉素。當不存在Ⅰ型磷酸酯酶時，其藥物的釋放非常緩慢，但在Ⅰ型磷酸酯酶降解聚磷酸酯內核作用下藥物釋放明顯加快，顯示該納米凝膠具

4、備作為藥物載體應用于Ⅰ型磷酸酯酶敏感性給藥的潛力。
　　 2、發(fā)展了一種細菌敏感的多功能納米凝膠，該納米凝膠以甘露糖化的聚乙二醇為臂、聚磷酸酯為交聯(lián)內核，能靶向巨噬細胞，使藥物更多在細菌感染部位富集，并實現(xiàn)細菌響應性藥物釋放。利用金黃色葡萄球菌(金葡菌)作為模型細菌、萬古霉素作為模式抗生素對納米凝膠的藥物釋放性能進行評價。結果顯示，當甲氧西林耐藥的金葡菌MW2存在時，納米凝膠在24小時內幾乎完全釋放所有包載的藥物，并顯著抑制金葡

5、菌MW2的生長。利用斑馬魚感染模型，我們證明甘露糖化納米凝膠更有效靶向巨噬細胞，并隨著巨噬細胞的遷移募集到細菌感染部位，使藥物更多在細菌感染部位富集，并在感染部位實現(xiàn)藥物的細菌響應性釋放，從而殺死細菌。這種技術可用于輸送一系列抗生素用于細菌感染性疾病的治療，提供了一種安全的、有效的和普適的方法。
　　 3、發(fā)展了一種將抗生素選擇性輸送到細菌感染部位的三層結構的納米凝膠。該三層結構納米凝膠以兩親性聚合物聚乙二醇-b-聚己內酯為大分

6、子引發(fā)劑引發(fā)雙環(huán)磷酸酯單體3-氧代戊烷-1，5-二乙撐磷酸酯聚合，是以聚乙二醇為外殼、交聯(lián)聚磷酸酯為內核、細菌脂肪酶敏感的聚己內酯(PCL)為中間層的三層結構納米凝膠。在水溶液中該納米凝膠的PCL中間層塌縮，形成一層疏水致密的分子墻，在納米顆粒到達細菌感染部位前阻礙藥物分子的釋放;而當該納米凝膠感應到脂肪酶或脂肪酶分泌的細菌后，PCL分子墻被脂肪酶降解導致藥物快速釋放，從而殺死細菌。利用金葡菌作為模型細菌、萬古霉素作為模式抗生素，我們證

7、明在金葡菌存在下納米凝膠在24小時內幾乎完全釋放所包載的藥物，并顯著抑制細菌的生長。這種技術可用于選擇性輸送一系列抗生素用于治療脂肪酶分泌細菌引起的感染性疾病，為治療細菌感染疾病提供了一種新的、安全、有效和普適的方法。
　　 4、提出并發(fā)展了將抗癌藥物選擇性輸送到腫瘤組織的新策略，使得藥物選擇性在腫瘤組織釋放，從而選擇性殺死腫瘤細胞，不影響正常組織。通過人為構建一細菌富集的腫瘤微環(huán)境，并使用上述細菌脂肪酶敏感的三層結構納米凝膠作

8、為抗癌藥物的輸送體系，實現(xiàn)了藥物選擇性在分泌脂肪酶的細菌富集的腫瘤部位釋放藥物，而在正常組織環(huán)境下基本沒有藥物的釋放。首先通過尾經脈注射脂肪酶分泌的減毒細菌，使細菌選擇性在腫瘤部位富集而在正常組織中被快速清除，人為構建了一細菌富集的腫瘤微環(huán)境;進而注射包載藥物的納米凝膠，載藥納米凝膠也由于實體瘤的高通透性和滯留效應在腫瘤組織富集，從而對細菌富集的腫瘤微環(huán)境響應選擇性釋放藥物，并殺傷腫瘤細胞。這種策略可以顯著提高藥物的選擇性，增加藥物的療