聚磷酸酯嵌段共聚物的合成及其作為藥物載體的研究.pdf

1、藥物輸送系統(tǒng)能夠減少藥物降解及損失，降低藥物副作用，提高生物利用度，因而對(duì)它的研究越來(lái)越受到廣泛的重視。兩親性生物相容性可降解高分子由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，可以在水中自組裝，形成各種形式的聚集體，如膠束、囊泡等。這些聚集體可以包載藥物分子，并逐漸成為藥物輸送載體的重要研究領(lǐng)域。
　　 聚磷酸酯是一種生物相容性好、易修飾和官能化的生物可降解高分子，在醫(yī)用生物材料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，是一種優(yōu)良的藥物載體材料。本文基于聚磷酸酯材料，成功合成

2、了一系列兩親性共聚物，對(duì)其組成和結(jié)構(gòu)作了表征，并研究了其在水溶液中的自組裝行為；以紫杉醇為模型藥物，研究了其對(duì)疏水性藥物的裝載和釋放性質(zhì)。具體工作內(nèi)容如下：
　　 第一，以異辛酸亞錫為催化劑，4-臂星形聚己內(nèi)酯(ssPCL)為大分子引發(fā)劑，通過(guò)環(huán)狀磷酸酯單體的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列4-臂星型兩親性嵌段共聚物(ssPCL-PEEP)。通過(guò)改變引發(fā)劑和單體投料比調(diào)節(jié)聚合物的組成，并利用凝膠滲透色譜(GPC)、NMR和FT-IR等進(jìn)

3、行了表征。以重水為溶劑的1H NMR譜和熒光探針?lè)ㄗC明這些兩親性共聚物在水溶液中自組裝成以PCL為核、PEEP為殼的膠束，其臨界膠束濃度約在5.74×10-4 g L-1到3.87×10-3 g L-1之間。研究了ssPCL-PEEP對(duì)疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇的包載及釋放，其載藥量在1.62％-3.46％之間；在藥物釋放的初期有微弱的“暴釋”現(xiàn)象，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物釋放速率相對(duì)變慢，在400 h后釋放達(dá)到平衡，藥物累積釋放量達(dá)到總量的7

4、0％。此外，體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示這一系列星型聚合物膠束具有良好的生物相容性。該星型聚合物膠束在疏水性藥物輸運(yùn)載體領(lǐng)域上有潛在應(yīng)用前景。
　　 第二，以異辛酸亞錫為催化劑，聚羥基丁酸酯(PHB-diol)為大分子引發(fā)劑，通過(guò)環(huán)狀磷酸酯單體的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)制備了一系列生物可降解的兩親性三嵌段共聚物聚磷酸酯-聚羥基丁酸酯-聚磷酸酯(PEEP-b-PHB-b-PEEP)。通過(guò)GPC、1H NMR、13C NMR和31p NMR對(duì)嵌段共聚物

5、的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明可以通過(guò)引發(fā)劑和單體投料比來(lái)控制聚合物的組成。以熒光探針技術(shù)、透射電子顯微鏡(TEM)、1H NMR和動(dòng)態(tài)光散射分析證明了聚合物在水溶液可以形成直徑50-200 nm左右的以PHB為核、PEEP為殼的球狀膠束。臨界膠束濃度約為5×10-3-30×10-3g L-1之間。選用紫杉醇為模型藥物，研究了聚合物膠束對(duì)疏水性藥物的包載及釋放行為：聚合物的藥物包載量DLC％在0.117-4.62％之間;聚合物膠束可以

6、延緩紫杉醇的釋放，在釋放初期，有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物釋放速率相對(duì)變慢，300 h后釋放達(dá)到平衡，累積釋放量約為70％。此外，體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示這一系列兩親性三嵌段共聚物膠束具有良好的生物相容性。
　　 第三，研究了上述兩親性三嵌段聚合物PEEP-b-PHB-b-PEEP的結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系。廣角X射線(xiàn)衍射和FT-IR分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含有PEEP組分較高的聚合物呈現(xiàn)非晶狀態(tài)，并且結(jié)晶度下降。偏光顯微鏡觀(guān)察聚合物P

7、EEP-b-PHB-b-PEEP在熔融結(jié)晶過(guò)程，隨者引入PEEP鏈長(zhǎng)的增加，形成球晶的尺寸減小，個(gè)數(shù)增多，且條紋更加不明顯。熱重分析表明PEEP-b-PHB-b-PEEP相比純PHB的分解溫度有所降低。
　　 第四，對(duì)含羥基側(cè)基的嵌段共聚物聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯(PCL-b-PHEP)進(jìn)行糖基接枝修飾，側(cè)鏈上接枝D-葡萄糖基，制備了聚合物PCL-b-PHEP-g-GA。通過(guò)1H NMR表征了其化學(xué)結(jié)構(gòu)及組成。葡萄糖基的接枝率通過(guò)改變

8、羥基活化的數(shù)目進(jìn)行調(diào)節(jié)。聚合物在水中可組裝成膠束結(jié)構(gòu)的聚集體，其臨界膠束濃度在0.08-0.13 g L-1之間，且隨著接枝糖基的數(shù)目的增多而增大。采用紫杉醇為模型藥物包載到聚合物中，其DLC％在1.4-2.46％之間；在釋放初期，有“暴釋”現(xiàn)象的出現(xiàn)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物釋放速率相對(duì)變慢，300 h后釋放達(dá)到平衡，此時(shí)約有70％的藥物釋放。葡萄糖基與伴刀豆素蛋白(Con A)相互作用，使PCL-b-PHEP-g-GA膠束與ConA形成