功能型兩親性嵌段共聚物作為藥物載體的研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康和生命的重大疾病，長(zhǎng)期以來(lái)，給患者帶來(lái)了很多苦難。腫瘤的早期診斷和治療一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。在眾多的治療手段中，化療是其中很有生命力的一種，但很多有效的抗癌藥物如由于如阿霉素(Doxorubicin，DOX)、紫杉醇(Paclitaxel)等由于其強(qiáng)疏水性和毒副作用，而限制了其應(yīng)用。聚合物納米載藥體系被認(rèn)為是解決這個(gè)問(wèn)題的有效途徑而成為研究熱點(diǎn)。本文從腫瘤的診斷及治療出發(fā)，設(shè)計(jì)了兩種可以用于藥物傳輸及腫瘤診斷的多功

2、能兩親嵌段聚合物。
　　 (一)巰基交聯(lián)的嵌段聚合物的合成及其作為藥物載體的研究。
　　 使用端氨基單甲基醚聚乙二醇(CH3-PEG2k-N2H)引發(fā)β-天門(mén)冬氨酸芐酯的N-羧酸酐(BLA-NCA)開(kāi)環(huán)聚合，制得嵌段聚合物聚乙二醇聚天冬氨酸(PEG2K-PBLA10)。接著通過(guò)巰基乙胺(MEA)氨解，在PBLA段引入—SH，得到PEG-PAsp-(MEA)。使用十二醇引發(fā)ε-己內(nèi)酯聚合，得到PCL2k-OH，然后與丁二酸

3、酐發(fā)生酯化反應(yīng)，制得PCL2K-COOH。最后，采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化PCL2K-COOH，與PEG-PAsp-(MEA)的端氨基發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物聚乙二醇—聚天冬氨酸(巰基乙胺)—聚己內(nèi)酯PEG-PAsp-(MEA)-PCL。使用還原劑二硫蘇糖醇(DTT)或者三(β-氯乙基)磷酸酯TCEP處理該聚合物，可以防止巰基交聯(lián)。通過(guò)溶劑揮發(fā)法，在水溶液中自組裝成

4、膠束，透析去除還原劑，制得巰基交聯(lián)的膠束。利用親水性的差別，將疏水藥物多柔比星(DOX)包覆在PEG-PAsp-(MEA)-PCL膠束中。此外，分別在PBS7.4的緩沖溶液中和濃度為10mM的DTT溶液中研究巰基交聯(lián)型載藥膠束和非交聯(lián)型載藥膠束的體外藥物釋放行為。利用核磁共振氫譜(1HNMR)、紅外光譜(FT-IR)、凝膠色譜(GPC)等手段對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征；并通過(guò)半胱氨酸標(biāo)定法測(cè)出聚合物中—SH的含量；使用熒光探針芘測(cè)定聚合物

5、膠束臨界膠束濃度；使用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)分析了空白膠束和載藥膠束的粒徑；由紫外定量計(jì)算出了其載藥量、包封率。結(jié)果表明，交聯(lián)聚合物的臨界膠束濃度遠(yuǎn)低于非交聯(lián)膠束；負(fù)載DOX的交聯(lián)載藥膠束其粒徑僅有40.7nm，而載藥量明顯提高，達(dá)到15.36％，包封率達(dá)到63％；在DTT的溶液中，載藥膠束的釋放行為表現(xiàn)出了先暴釋后緩釋的趨勢(shì)，兩者的協(xié)同作用有利于長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的有效濃度，從而達(dá)到更好的療效。
　　 (二)量子點(diǎn)、多肽靶向的聚乙二

6、醇—聚已內(nèi)酯的合成及其作為潛在多功能載體的研究。
　　 用陰離子聚合的方法合成Ally1-PEG-OH，在AIBN的催化下跟巰基乙胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到NH2-PEG-OH，再與N-甲氧基羰基馬來(lái)酰亞胺反應(yīng)，得到mal-PEG-OH。在辛酸亞錫的催化下，與ε-己內(nèi)酯反應(yīng)得到兩親聚合物mal-PEG-PCL。在HEPES/EDTA緩沖液中，將多肽cRGD接上，最終得到cRGD-PEG-PCL。聚合物結(jié)構(gòu)用核磁、紅外、GPC等手段表征。