持續(xù)肺動脈灌注含烏司他丁氧合冷血對體外循環(huán)后肺損傷保護作用的臨床研究.pdf

1、背景：體外循環(huán)（CPB）仍可誘發(fā)全身性炎癥反應綜合癥（SIRS），導致術后各臟器、系統(tǒng)不同程度的損傷，肺是最早最容易受到損傷的器官。CPB后肺損傷在臨床上大部分表現為亞臨床癥狀的術后肺功能障礙，進一步可發(fā)展為術后肺部并發(fā)癥（15～30%），甚至急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）而引起死亡（2%）。CPB后肺損傷的嚴重程度直接影響術后的恢復和預后。目前，CPB后肺損傷已引起廣泛的重視，各種肺保護的方法應運而生。本研究緊密結合臨床，從體外循環(huán)術

2、后肺損傷發(fā)生的主要機制出發(fā)，探討在體外循環(huán)期間肺動脈持續(xù)灌注氧合冷血和烏司他?。║TI）對肺的保護作用。
　　 目的：1）進行CPB手術中建立持續(xù)肺動脈灌注系統(tǒng)的研究，評價肺動脈灌注系統(tǒng)的安全性和可行性；2）采用氧合冷血進行持續(xù)肺動脈灌注，探討CPB后SIRS導致肺損傷的機制，評價采用氧合冷血進行持續(xù)肺動脈灌注對肺損傷的保護作用；3）在心臟手術體外循環(huán)預沖液中加入不同劑量的UTI（1萬U·kg-1、2萬U·kg-1），通過觀測圍

3、術期細胞因子和呼吸功能的變化，探討UTI對CPB后肺損傷是否具有保護作用，如果有保護作用，這種作用是否有劑量-效應關系。4）在氧合冷血進行持續(xù)肺動脈灌注的基礎上，在灌注液中加入UTI，采取進一步的干預性保護性措施，通過對生化、肺生理及組織形態(tài)學檢測評價持續(xù)肺動脈灌注含烏司他丁氧合冷血對CPB后肺損傷保護作用是否優(yōu)于單純CPB預沖應用UTI。
　　 方法：1）選擇30例單純二尖瓣狹窄患者，隨機分成對照組（C組）和灌注組（P組）兩組

4、，每組各15例，采用統(tǒng)一的麻醉方法，體外循環(huán)裝置及管理，對照組常規(guī)行二尖瓣置換術，灌注組在CPB主動脈阻斷期間，采用28～30℃氧合冷血以15ml?kg-1?min灌注流速進行持續(xù)肺動脈灌注，同時行二尖瓣置換術。兩組在多個時點抽取橈動脈血，行血氣分析檢查及測定腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）和丙二醛（MDA）的水平；兩組在多個時點抽取左、右心房血，行血白細

5、胞計數檢查；兩組分別于閉合胸骨前取右肺中葉大小約1.0×1.0×1.0cm3組織，行光學顯微鏡檢查。2）選擇45例單純二尖瓣狹窄患者，隨機分配為對照組（I組）、UTI 1萬U?kg-1組（II組）和UTI 2萬U?kg-1組（III組），每組各15例，三組在多個時點抽取橈動脈血，行血氣分析檢查及測定TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的水平；三組在多個時點抽取左、右心房血，行血白細胞計數檢查；三組在多個時點記錄潮氣量（VT）、吸入

6、氧濃度（FiO2）、氣道平臺壓（PAP）、呼氣末正壓（PEEP），分別計算氧合指數（OI）、肺泡-動脈氧分壓差（PA-aO2）、肺靜態(tài)順應性（Cst）。3）選擇60例單純二尖瓣狹窄患者，隨機分成對照組（I組）、UTI預沖組（II組）和含UTI氧合冷血肺灌注組（III組），每組各20例，III組在CPB手術期間經肺動脈插管持續(xù)灌注含UTI（總量2萬U?kg-1）氧合冷血，同時行二尖瓣置換術；II組給予以UTI（總量2萬Ukg-1），以10

7、0ml生理鹽水溶解稀釋后加入預沖液，經CPB轉機進入體內，同時行二尖瓣置換術。I組為標準對照，即不用UTI，也不行肺動脈灌注，只行二尖瓣置換術。三組在多個時點抽取橈動脈血，行血氣分析檢查及測定TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、MDA、髓過氧化物酶（MPO），可溶性P-選擇素（sP-selectin）、可溶性細胞間粘附分子-1（sICAM-1）的水平；三組在多個時點抽取左、右心房血，行血白細胞計數檢查；三組在多個時點記錄VT、F

8、iO2、氣道平臺壓PAP、PEEP，分別計算OI、PA-aO2、Cst。三組分別于閉合胸骨前取右肺中葉大小約1.0×1.0×1.0cm3組織，分別行光學顯微鏡、電子顯微鏡及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的免疫組化檢查。
　　 結果：1）在CPB主動脈阻斷期間采用28～30℃氧合冷血以10ml?kg-1?min灌注流速進行持續(xù)肺動脈灌注，灌注壓力＜20mmHg，與對照組相比，并沒有明顯增加手術操作難度及延長手術時間。2）兩組CP

9、B開始后右心房與左心房血白細胞計數之比（RWBC/LWBC）均明顯升高（P=0.0011），但P組升高程度明顯低于C組（P=0.0214）；兩組CPB開始后TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均明顯升高（P=0.0000，P=0.0000，P=0.0021，P=0.0000），但P組TNF-α、IL-6、IL-8升高程度明顯低于C組，而IL-10的升高程度明顯高于C組（P=0.0032，P=0.0132，P=0.0284，P=

10、0.0139）；兩組CPB開始后氧合指數（OI）和肺靜態(tài)順應性（Cst）均明顯下降（P=0.0001，P=0.0082），但P組下降程度明顯低于C組（P=0.0083，P=0.0104）；兩組CPB開始后肺泡-動脈氧分壓差（PA-aO2）均明顯升高（P=0.0000），但P組升高程度明顯低于C組（P=0.0024）；P組的術后帶管時間短于I組（P=0.0187）；光鏡下I組可見肺泡結構破壞，廣泛肺泡萎陷，肺泡壁增厚，肺間質及肺泡腔內明顯

11、充血水腫及大量白細胞聚集，而P組示部分肺泡萎陷，肺泡壁輕度增厚，肺間質及肺泡腔內輕度充血水腫及少量白細胞聚集。3）三組CPB開始后RWBC/LWBC均明顯升高（P=0.0164），但III組升高程度明顯低于II組，同時II組低于I組（P=0.0253）；三組CPB開始后TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均明顯升高（P=0.0000，P=0.0000，P=0.0037，P=0.0000），但III組TNF-α、IL-6、IL-

12、8升高程度明顯低于II組，同時II組低于I組，而IL-10的升高程度明顯高于II組，同時II組高于I組（P=0.0021，P=0.0183，P=0.0134，P=0.0004）；三組CPB開始后OI和Cst均明顯下降（P=0.0002，P=0.0011），但III組下降程度明顯低于II組，同時II組低于I組（P=0.0052，P=0.0115）；三組CPB開始后PA-aO2均明顯升高（P=0.0000），但III組升高程度明顯低于II組

13、，同時II組低于I組（P=0.0024）；三組CPB開始后MDA水平明顯升高（P=0.0000），但III組升高程度明顯低于II組，同時II組低于I組（P=0.0001）；三組CPB開始后sPselectin、sICAM-1水平明顯升高（P=0.0003，P=0.0000），但III組升高程度明顯低于II組，同時II組低于I組（P=0.0035，P=0.0017）；三組CPB開始后MPO水平均明顯升高（P=0.0000），但III組升高

14、程度明顯低于II組，同時II組低于I組（P=0.0003）P組的術后帶管時間短于I組（P=0.0024）；光鏡下I組可見肺泡結構破壞，廣泛肺泡萎陷，肺泡壁增厚,而II組示部分肺泡萎陷，肺泡壁輕度增厚，肺間質及肺泡腔內輕度充血水腫及少量白細胞聚集，III組基本正常；電鏡I組可見肺泡上皮細胞、內皮細胞明顯腫脹、破碎，基底膜暴露，血氣屏障破壞，毛細血管內充血及大量炎癥細胞激活，II組肺泡上皮細胞微絨毛脫落較少，氣血屏障增寬，可見較多毛細血管內

15、激活、附壁的炎癥細胞，III組CPB后可見肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮細胞、血管內皮細胞及基膜輕度水腫，結構完整、清晰，氣血屏障大致正常；I組MMP-9在肺血管內皮細胞的表達染色強陽性，II組染色陽性而III組呈弱陽性。
　　 結論：1）本研究采用氧合冷血進行持續(xù)肺動脈灌注方案（控制灌注液溫度28～30℃、灌注壓力＜20mmHg、灌注流速10ml?kg-1?min-1）是安全可行的。2）．在CPB期間采用氧合冷血進行持續(xù)肺動脈灌注可以減少肺

16、內白細胞扣押，清除氧自由基、抑制促炎因子的水平增加抗炎因子水平，減輕CPB后SIRS的嚴重程度，具有肺保護作用。因而具有肺保護作用。3）．UTI應用于CPB可減輕肺內白細胞的扣押，抑制促炎因子的水平而增加抗炎因子的水平，改善氧合指數、降低肺泡-動脈氧分壓差、保護肺順應性，具有肺保護作用，并且這種作用存在劑量-效應關系，UTI劑量較大組（2萬U·kg-1）肺保護作用更明顯。4）．將UTI與氧合冷血持續(xù)肺動脈灌注結合，兩者可產生協(xié)同作用。C

17、PB期間采用含UTI氧合冷血行持續(xù)肺動脈灌注可以減少肺內白細胞扣押，抑制促炎因子的釋放而增加抗炎因子的水平，清除自由基，抑制黏附分子的表達，穩(wěn)定溶酶體膜，減少中性粒細胞MMP-9、MPO等水解酶的的釋放并抑制其活性；可以改善氧合指數、降低肺泡-動脈氧分壓差、保護肺順應性。因而具有明確肺保護作用，其效果優(yōu)于單純CPB中應用UTI。5）．本研究在生理、生化、免疫組化及組織形態(tài)學層面揭示CPB后SIRS的發(fā)生機制，證實CPB期間肺動脈持續(xù)灌注