IKK-NF-κB信號(hào)通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用機(jī)制研究.pdf

1、目的:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)由于異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷，導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，現(xiàn)已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，而治療卻沒有特別有效的方法，關(guān)鍵是其具體的作用機(jī)制不清楚。而對(duì)PTSD機(jī)制研究主要應(yīng)用條件性恐懼記憶模型，探索記憶喚起后的再鞏固和消退階段的分子通路。本課題主要采用行為學(xué)觀察及藥理學(xué)干預(yù)等手段探究IKK/NF-κB信號(hào)通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用，可望找到可以特異性的阻斷IKK/NF-κB信

2、號(hào)通路的靶點(diǎn)，達(dá)到阻斷條件性恐懼記憶的再鞏固和促進(jìn)其消退，從而破壞恐懼記憶，為臨床尋找消除PTSD藥物治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
　　方法:第一部分實(shí)驗(yàn)旨在探究IKK/NF-κB信號(hào)通路在聽覺恐懼記憶再鞏固過程中的作用。實(shí)驗(yàn)采用大鼠聽覺恐懼記憶模型，在條件性恐懼記憶喚起后，于不同分子水平干擾大鼠基底外側(cè)杏仁核(BLA)處IKK/NF-κB信號(hào)通路，觀測對(duì)大鼠聽覺恐懼記憶再鞏固的影響，并且觀察這種記憶的破壞與組蛋白脫乙?；年P(guān)系。第二

3、部分實(shí)驗(yàn)旨在探究IKK/NF-κB信號(hào)通路在聽覺恐懼記憶消退過程中的作用。本部分實(shí)驗(yàn)同樣采用聽覺恐懼記憶模型，在消退訓(xùn)練中，核團(tuán)給予IKK/NF-κB信號(hào)通路的拮抗劑SSZ，觀測大鼠在消退過程中及消退后行為學(xué)的變化。
　　結(jié)果:第一部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果①單獨(dú)給予IKK復(fù)合物拮抗劑柳氮磺胺吡啶(SSZ)和NF-κB DNA復(fù)合物直接拮抗劑SN50，4h后動(dòng)物行為學(xué)檢測SSZ組和SN50組動(dòng)物僵住時(shí)間與對(duì)照組無明顯的差異(P＞0.1)，而24

4、h后檢測SSZ組和SN50組動(dòng)物僵住時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，結(jié)果提示在再鞏固階段阻斷IKK/NF-κB信號(hào)通路破壞了聽覺恐懼記憶的長時(shí)程記憶，而對(duì)短時(shí)程記憶沒有影響;②而同時(shí)給予組蛋白脫乙?；敢种苿㎞aB+SSZ組，24h后動(dòng)物僵住時(shí)間明顯高于單獨(dú)給予SSZ組(P＜0.01)，而與單獨(dú)給予NaB組和Vehicle組之間無明顯差異(P＞0.1)，NaB可以逆轉(zhuǎn)這種由于IKK/NF-κB信號(hào)通路阻斷導(dǎo)致的恐懼記憶的缺失，結(jié)果提

5、示組蛋白乙?；{(diào)節(jié)在IKK/NF-κB信號(hào)通路參與的聽覺恐懼記憶的再鞏固中發(fā)揮著重要的作用。以上結(jié)果證明IKK/NF-κB信號(hào)通路參與聽覺恐懼記憶的再鞏固階段，并且IKK/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮作用最終可能通過組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)突觸可塑性和長時(shí)程記憶形成。
　　第二部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在消退記憶獲得的實(shí)驗(yàn)中，SSZ組與Vehicle組的僵住曲線在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都無明顯的差異(P＞0.1)，而24h后檢測發(fā)現(xiàn)SSZ組的僵住時(shí)間明顯高于Veh

6、icle組，提示阻斷IKK/NF-κB信號(hào)通路對(duì)聽覺恐懼記憶的消退過程無影響，但卻破壞了消退記憶的鞏固過程。
　　結(jié)論:本研究通過一系列的實(shí)驗(yàn)證明了IKK/NF-κB信號(hào)通路在聽覺恐懼記憶再鞏固和消退中的作用。主要的結(jié)論如下:(1)條件線索暴露激活BLA腦區(qū)的IKK/NF-κB信號(hào)通路，參與聽覺恐懼記憶的再鞏固，而最終其發(fā)揮作用可能通過組蛋白乙?；饔谜{(diào)節(jié)突觸可塑性和長時(shí)程記憶形成;(2)基底外側(cè)杏仁核(BLA)的IKK/NF-κ