三氧化二砷協(xié)同硼替佐米在體內(nèi)或體外通過調(diào)節(jié)Mcl-1和Noxa的相互作用誘導(dǎo)套細(xì)胞淋巴瘤的凋亡.pdf

1、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是以t(11;14)染色體易位為特征的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，侵襲性高，預(yù)后差，對(duì)傳統(tǒng)化療藥物耐藥。蛋白酶體抑制劑硼替佐米于2006年被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性MCL的治療，但其單藥使用的有限緩解率和劑量依賴的外周神經(jīng)毒性作用，極大地限制了該藥的廣泛使用。硼替佐米誘導(dǎo)MCL凋亡的主要機(jī)制是上調(diào)促凋亡蛋白Noxa表達(dá)，Noxa通過結(jié)合抑凋亡蛋白Mcl-1，活化Bax/Bak,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。然而，硼替佐米升高Noxa的同

2、時(shí)引起的Mcl-1的蓄積削弱了硼替佐米的抗腫瘤作用，可能也是其耐藥的原因之一。三氧化二砷（ATO）曾被成功地用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），并表現(xiàn)出很小的毒副作用。在MCL的研究中，我們發(fā)現(xiàn)ATO可以下調(diào)MCL中Mcl-1的表達(dá)，ATO聯(lián)合硼替佐米可以在體內(nèi)或體外協(xié)同發(fā)揮抗MCL的作用。機(jī)制可能是由于ATO中和了硼替佐米引起的Mcl-1的蓄積，同時(shí)Noxa和Mcl-1的相互作用使Bak從Mcl-1中釋放出來(lái)，導(dǎo)致線粒體途徑誘導(dǎo)的