乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測因子的研究及預(yù)后分析.pdf

1、背景:
　　乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，占女性新發(fā)癌癥總數(shù)的1/4，死亡率占女性癌癥的15％，居女性惡性腫瘤死亡率之首。乳腺癌不僅嚴(yán)重威脅著女性的生命和身心健康，還對經(jīng)濟、社會、家庭造成極大的影響。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2011年我國女性乳腺癌新發(fā)病例約24.8萬例，占女性新發(fā)癌種的37.86％。中國腫瘤登記年報數(shù)據(jù)顯示，2012年我國女性乳腺癌發(fā)病率已高達42.55/10萬。隨著科技不斷進步，乳腺癌治療發(fā)展為手術(shù)、放療、化

2、療、免疫治療和靶向治療相結(jié)合較系統(tǒng)的綜合治療模式，取得了良好的臨床療效，但乳腺癌仍為我國女性重要的死亡原因。
　　作為系統(tǒng)治療的重要組成部分，新輔助化療已在局部晚期病人中得到廣泛應(yīng)用，部分可手術(shù)乳腺癌患者也通過選擇新輔助化療，獲得了降期保乳手術(shù)的機會。新輔助化療還可以選擇出敏感化療方案，消除或減少微轉(zhuǎn)移灶，防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。此外，患者進行新輔助化療還可以為其后續(xù)治療提供寶貴的預(yù)后信息，例如以往研究認(rèn)為新輔助化療后達到病理完全緩解(p

3、athological complete remission，pCR)的病人較未達pCR病人可獲得更長的無病生存(disease-free survival，DFS)和總生存(overall survival，OS);新輔助化療后Ki67指數(shù)的降低同樣預(yù)示著較好的生存獲益。目前新輔助化療的有效率可達60-90％，病理完全緩解率20％，但仍然難以避免出現(xiàn)部分患者化療期間病情進展的情況，而且大部分病人新輔助化療后達不到pCR。本研究通過收集

4、女性乳腺癌患者初診、新輔助化療前后、生存狀況等的相關(guān)資料，探尋新輔助化療病理完全緩解的預(yù)測指標(biāo)，分析新輔助化療者的生存獲益，為篩選出新輔助化療敏感者提供參考，進而為乳腺癌個體化治療提供依據(jù)。
　　目的:
　　1.探索新輔助化療病理完全緩解的預(yù)測因子;
　　2.對乳腺癌病例進行生存分析，明確pCR的預(yù)后預(yù)測價值，比較新輔助化療病人及術(shù)后輔助化療病人的生存差異，明確降期保乳是否影響患者預(yù)后。
　　方法:
　　回

5、顧2004.5-2014.1期間于山東大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科入院治療的女性乳腺癌患者，對其臨床資料進行收集及分析。收集的信息包括:患者年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、月經(jīng)狀態(tài)、生育情況、哺乳情況，高血壓病史、乳腺癌家族史、乳腺良性疾病史;初診時腫瘤特點、腋窩及鎖骨上淋巴結(jié)狀態(tài);患者所接受手術(shù)方式;患者活檢及手術(shù)病理類型、組織學(xué)分級、免疫組化、腫瘤切面積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況;術(shù)后化療、放療、內(nèi)分泌治療等情況;通過電話隨訪、科室隨訪庫及

6、既往病歷查閱獲取患者復(fù)發(fā)及生存狀況。入組標(biāo)準(zhǔn):入組患者均于山東大學(xué)第二醫(yī)院接受手術(shù)并完成其治療方案，患者病理類型均為浸潤性非特殊癌;排除標(biāo)準(zhǔn):非初發(fā)乳腺癌、初診為Ⅳ期的乳腺癌、未于山東大學(xué)第二醫(yī)院完成規(guī)定的治療方案（化療、手術(shù)）、浸潤性特殊癌及原位癌。
　　應(yīng)用x2檢驗分析化療前分類變量與pCR的關(guān)系，采用獨立樣本t檢驗分析化療前連續(xù)性變量與pCR的關(guān)系。單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量采用二元Logistic回歸進行多因素分析;采

7、用Kaplan-Meier法分析及Log-rank檢驗分析獲得pCR的病例與未獲得pCR病例、不同分期病例新輔助化療與輔助化療的生存差異。以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1.基本特征描述根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，從2004.5-2014.1期間于山東大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科入院治療的乳腺癌患者638例，其中140(21.94％)名接受新輔助化療并行根治性手術(shù)，498(78.06％)名患者接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療。

8、　　2.pCR影響因素分析
　　2.1 單因素分析:與未達到pCR組的患者相比，達到pCR組病例平均哺乳時間短(t=-3.447，p=0.001);腫瘤?。╰=-2.509，p=0.013），且直徑≤3cm的比例更高（x2=9.840，p=0.002）;體重或BMI值更大(體重:t=2.822， p=0.006; BMI:t=2.772，p=0.007)，而體重＞60kg或BMI＞25的比例高(體重:x2=5.563，p=0.01

9、8;BMI:x2=5.280，p=0.022）;新輔助化療周期長(t=3.762，p=0.000)。而未達pCR組和達到pCR組間平均年齡、平均身高、既往積乳史者比例、絕經(jīng)者比例、乳腺良性疾病史者比例、有乳腺癌家族史者比例、高血壓病史者比例、糖尿病史者比例、臨床分期比例差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。
　　與未達到pCR組相比，pCR組病例有較高的ER陰性比例(62.5％vs22.6％，x2=15.194，p=0.000);較

10、高的PR陰性比例(70.8％vs41.7％，x2=6.751，p=0.013);較高的HER-2陽性比例(47.4％vs19.0％，x2=6.762，p=0.009)。而pCR組與未達pCR組的組織學(xué)分級沒有統(tǒng)計學(xué)差異(x2=1.119，p=0.572)。pCR組的Ki-67指數(shù)較未達pCR組高，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異(46.1％vs35.9％，t=1.973，p=0.051);將Ki-67以14％為界值，分為低表達組高表達組進行檢驗，也未表

11、現(xiàn)出Ki-67對pCR的預(yù)測意義(x2=3.282，p=0.070)。HER2過表達型pCR率高于luminal A型和luminal B型的pCR率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=7.697，p=0.006;x2=13.807，p=0.001);三陰型pCR率同樣高于luminal A型和luminal B型，但其與luminal A型的pCR率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=3.715，p=0.054)，與luminal B型的pCR率差異有

12、統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.125，p=0.024);三陰型乳腺癌新輔助化療后pCR率低于HER2過表達型，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.395，p=0.440)。
　　2.2 多因素分析:Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)可做為病理完全緩解(pCR)獨立預(yù)測指標(biāo)的因素有:ER(OR=0.047，95％CI:0.008-0.283)、體重(OR=1.143，95％CI:1.026-1.273)。
　　3.新輔助化療患者生存分析新輔助

13、化療后pCR組和未達到pCR組的無復(fù)發(fā)生存無明顯差異(x2=0.138，p=0.711);盡管在隨訪時間內(nèi)pCR組沒有死亡病例，但總生存分析發(fā)現(xiàn)pCR組與未達到pCR組的總生存沒有統(tǒng)計學(xué)差異(x2=2.982，p=0.084)。
　　新輔助化療獲得pCR患者與術(shù)后輔助化療患者的生存獲益無明顯差異(DFS: x2=1.896，p=0.169; OS: x2=0.572，p=0.449)，但未獲得pCR的新輔助患者生存獲益明顯差于術(shù)后

14、輔助化療患者(DFS:x2=8.359，p=0.004;OS:x2=12.579，p=0.000)。將Ⅱ、Ⅲ期的新輔助化療組和輔助化療組病例進行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期患者接受新輔助化療和術(shù)后輔助化療后的DFS、OS同樣沒有統(tǒng)計學(xué)差異(Ⅱ期DFS:x2=0.266，p=0.606; OS:x2=0.098，p=0.754;Ⅲ期DFS: x2=0.100, p=0.752; OS: x2=2.494, p=0.114)。
　　接受

15、保乳手術(shù)的患者與接受保乳手術(shù)后化療、新輔助化療后未行保乳的患者的DFS、OS均無統(tǒng)計學(xué)差異（新輔助化療保乳vs保乳后化療DFS:x2=0.097，p=0.756; OS:x2=0.077，p=0.781新輔助化療保乳vs新輔助化療后未保乳DFS:x2=0.571, p=0.450; OS:x2=0.629, p=0.428)。
　　結(jié)論:
　　1.乳腺癌新輔助化療的患者中，高體重、高BMI、哺乳時間短、查體腫瘤直徑小、化療前

16、ER（-）、PR（-）、HER2陽性表達者具有更高的病理完全緩解率(pCR); ER狀態(tài)和體重是pCR的獨立預(yù)測因子。
　　2.不同臨床分期的乳腺癌患者間的pCR率無統(tǒng)計學(xué)差異;HER2過表達型和三陰型乳腺癌新輔助化療pCR率優(yōu)于luminal型，但HER2過表達型和三陰型乳腺癌間的pCR率無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　3.新輔助化療獲得pCR具有較好的預(yù)后傾向，但與未達pCR者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義;Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌新輔助化療與術(shù)后輔助