缺氧誘導(dǎo)因子-2α通過限制NKT細胞毒性來保護腎臟缺血再灌注損傷.pdf

1、急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，術(shù)中腎臟缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury，IRI)是導(dǎo)致肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的主要原因。在腎臟缺血再灌注損傷中，CD4陽性自然殺傷T細胞是主要的早期起作用的細胞類型并且發(fā)揮著基本的免疫調(diào)節(jié)作用。因為在病理生理條件下淋巴細胞處于不同的氧分壓環(huán)境中，我們假設(shè)缺氧誘導(dǎo)因子HIF在NKT細胞激活過程中起作用并決定腎臟缺

2、血再灌注的最終結(jié)果。我們使用Lck-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠來干擾T細胞和NKT細胞中的HIF-2α基因，并且發(fā)現(xiàn)HIF-2α敲除可以使外周NKT細胞表面的Fas配體表達上調(diào)，但是對傳統(tǒng)的T細胞表面Fas配體表達無影響。HIF-2α基因敲除可以促使NKT細胞向缺血的腎臟浸潤并加重腎臟缺血再灌注損傷，體內(nèi)敲除NKT1.1細胞或者Fas配體阻斷可以抵消這個結(jié)果。和野生型小鼠的NKT細胞相比較，從HIF-2α敲除小鼠體內(nèi)提取的NKT細胞過繼轉(zhuǎn)移給Ra

3、g1敲除小鼠后能引起嚴重的腎臟缺血再灌注損傷，并且損傷不能被腺苷受體A2α激動劑
　　CGS21680保護。從經(jīng)驗上講，缺氧誘導(dǎo)的NKT細胞表面表達的腺苷受體A2α以及因腺苷受體A2α激活而誘導(dǎo)的細胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生都是HIF-2α依賴性的。野生型小鼠的胸腺NKT細胞提取后，先經(jīng)CGS21680處理，再用過氧化氫刺激，野生型小鼠的胸腺NKT細胞表面Fas配體表達嚴重下降，而經(jīng)過同樣處理的HIF-2α敲除小鼠的NKT細胞則不存在這個