2-甲氧基雌二醇干粉吸入劑的研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradiol，2-ME)是雌二醇的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，藥理活性研究表明其對(duì)多種癌細(xì)胞都有較好的作用效果，具有廣譜抗腫瘤作用。本實(shí)驗(yàn)室之前對(duì)其口服制劑和注射劑進(jìn)行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)其口服吸收無(wú)規(guī)律，生物利用度低，注射劑在體內(nèi)代謝快，半衰期短，不能長(zhǎng)時(shí)間維持有效的血藥濃度。因此積極探索其他的給藥方式，改變上述劑型所存在的缺點(diǎn)是極其必要的。干粉吸入劑是通過(guò)肺部給藥的制劑，其可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生

2、物利用度，藥物在肺部的吸收起效亦較快，且能實(shí)現(xiàn)肺部靶向給藥，更有利于肺部疾病的治療。因此，本實(shí)驗(yàn)擬將2-ME制成千粉吸入劑，探討其用于肺部給藥的可行性，為肺部腫瘤的治療開(kāi)辟新劑型。
　　本文首先建立了2-ME干粉吸入劑的體外HPLC分析方法，經(jīng)方法學(xué)考察知，該分析方法的專(zhuān)屬性強(qiáng)，日內(nèi)、日間精密度分別為0.99％、1.06％，平均回收率為100.18％，均符合應(yīng)用HPLC分析法的規(guī)定，2-ME在0.2～40μg·ml-1的濃度范圍內(nèi)

3、，濃度與峰面積的線(xiàn)性關(guān)系良好，所得回歸方程及相關(guān)系數(shù)分別為A=6×107C+106，r=0.9999，因此該方法適用于2-ME體外含量的測(cè)定分析。
　　其次，鑒于肺部可吸入微粒粒徑的最佳條件為1～5μm范圍內(nèi)，本實(shí)驗(yàn)采用控制結(jié)晶法先制備了2-ME的可吸入微粒。通過(guò)對(duì)所制備微粒的外觀形態(tài)、粒徑大小及穩(wěn)定性的考察，篩選出2-ME微粒制備的最佳處方和工藝條件，分別為:2-ME為2.5mg·ml-1，泊洛沙姆為5mg·ml-1，轉(zhuǎn)速為12

4、00r·min-1，無(wú)水乙醇與水的比例為1∶3。用上述方法制備出2-ME微粒溶液后，再通過(guò)離心、再分散和冷凍干燥制備出2-ME可吸入微粒。
　　第三，以溶解性、粉末形態(tài)、引濕性、粒徑及其分布、水分含量、休止角、霧化特性、排空率及體外沉積性等粉體理化性質(zhì)及霧化特性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)2-ME干粉吸入劑制備的處方和工藝條件進(jìn)行研究，得到了2-ME干粉吸入劑制備的最優(yōu)處方和最佳制備工藝，分別為:①處方，2-ME與乳糖和亮氨酸的比為2∶1∶1，

5、泊洛沙姆用量為其余三者用量的2％，然后將藥物和各輔料配制成一定濃度的混懸溶液，進(jìn)行噴霧干燥;②制備工藝，進(jìn)口溫度140℃，霧化進(jìn)氣量為470L·h-1，抽真空度為80％，供液速度為240ml·h-1，溶液濃度為1％。
　　第四，測(cè)定了按最優(yōu)條件制備的干粉吸入劑的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果知，本品載體溶解性好，能迅速釋放出2-ME可吸入微粒;空氣動(dòng)力學(xué)徑為2.72μm，適合肺部吸入給藥;有引濕性，水分含量為2.224±0.73％;外觀

6、形態(tài)不規(guī)則，休止角為42.36°±1.42°，流動(dòng)性稍差;霧化特性為B級(jí)，排空率＞90％，有效部位沉積量＞30％，均符合吸入給藥的要求。
　　第五，通過(guò)建立動(dòng)物吸入給藥模型，對(duì)2-ME干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的初步藥代動(dòng)力學(xué)和釋放行為進(jìn)行了考察。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果知2-ME干粉吸入劑在大鼠體內(nèi)的代謝為一室模型，分布半衰期(t1/2ka)為0.6±0.22h，消除半衰期（t1/2ke）為3.49±1.26h，AUC0-12h為2.95±1.24