DMARDs對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動脈粥樣硬化的預(yù)防作用及機制.pdf

1、目的:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關(guān)節(jié)滑膜組織和周身血管慢性炎癥為主的自身免疫性疾病,是引起我國勞動力喪失的主要原因之一。隨著治療手段的提高,關(guān)節(jié)殘毀性已顯著改善,患者生活質(zhì)量大幅提高。但是,近期研究發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生心、腦血管病的危險性顯著增加,幾近50％的死亡原因是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)。慢性炎癥導(dǎo)致RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosi

2、s,As)是CVD的主要病因。因此,探討RA早發(fā)動脈粥樣硬化的相關(guān)機制并給予有效治療,對于減少心腦血管病死率,進一步改善患者生存質(zhì)量有重要的臨床意義。
　　 高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box protein1,HMGB1)是RA發(fā)病過程中重要的炎癥因子,通過影響單核/巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)的功能,促進局部炎癥反應(yīng)

3、、單核/巨噬細胞聚集、VSMC趨化性及其細胞骨架的重構(gòu),參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程,由此推測,采用合理干預(yù)手段降低HMGB1的表達水平,可以減少RA患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率,降低RA患者病死率。
　　 血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)又稱INCAM或CD106,屬于免疫球蛋白超家族,粘附分子表達的增加可以引起單核/巨噬細胞于內(nèi)皮受損局部募集,且在高脂

4、血癥情況下,通過清道夫受體來識別氧化修飾后的低密度脂蛋白使巨噬細胞成為泡沫細胞,即為纖維斑塊和As的形成奠定基礎(chǔ)。HMGB1可刺激巨噬細胞釋放出VCAM－1,由此推測,采用合理干預(yù)手段抑制炎癥介質(zhì)HMGB1的表達,有望降低CD106的表達水平,減少RA患者動脈粥樣硬化的進展,降低RA患者病死率。
　　 長期應(yīng)用緩解病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying aultirheumaticdrugs,DMARDs)甲氨碟呤(

5、MTX)、硫酸羥氯喹(HCQ)等可顯著降低RA患者CVD的病死率,不同的DMARDs具有不同的作用機制,MTX可直接抑制炎癥反應(yīng),而HCQ通過影響脂質(zhì)代謝、抗血小板凝集等降低動脈粥樣硬化的危險因素,降低CVD發(fā)病率,而DMARDs是否可以通過抑制HMGB1及VCAM－1的表達水平而降低RA患者CVD的危險性相關(guān)研究甚少,探討DMARDs對RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化干預(yù)作用極可能有助于降低心血管病病死率。
　　 本課題首先借助臨床病

6、例對照研究方法,采用DMARDs干預(yù)措施,觀察RA患者外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中HMGB1的表達及采用流式細胞術(shù)檢測PBMC中CD106的表達。并同時檢測患者血脂水平及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-mediathickness,cIMT)，初步探討DMARDs治療對血脂以及HMGB1、CD106表達的影響,為RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化的防治提供一定

7、的理論依據(jù)。
　　 方法:
　　 1、收集69例來我院就診的門診及住院的RA患者,均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn),其中治療組RA患者39例,非治療組RA患者30例。另搜集與其性別年齡相匹配的健康志愿者27例為健康對照組。所有入組人群均無吸煙史及合并腫瘤和感染性疾病。非治療組:病程一年以上未接受正規(guī)DMARDS治療,病情處于活動期。治療組:接收一年以上DMARDs治療,包括:柳氮磺吡啶,羥氯

8、喹,青霉胺,甲氨蝶蛉,來氟米特等,病情穩(wěn)定處于緩解期。
　　 2、記錄入組者相關(guān)資料:姓名、性別、年齡、病程、晨僵時間、DMARDs治療時間、用藥種類及時間、關(guān)節(jié)受累情況。
　　 3、應(yīng)用超聲診斷儀檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度。
　　 4、所有受試者均于8:00～10:00采集空腹新鮮靜脈血10ml:采用魏氏法檢測ESR;采用速率散射比濁法檢測RF和CRP;采用日本7600全自動生化分析儀檢測TC、TG、HDL、LDL

9、等指標(biāo)。流式細胞術(shù)(flow cytometry,FCM)檢測PBMC中CD106的表達;RT-PCR檢測PBMC中HMGB1 mRNA的表達;
　　 5、應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料數(shù)據(jù)以-x±s表示,兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析。各變量間相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1 DMARDs藥物對RA患者

10、血脂水平的影響非治療組TC、TG、LDL水平顯著高于健康對照組(p＜0.01),HDL水平顯著低于健康對照組(p＜0.01);治療組TG、LDL水平較非治療組顯著下降(p＜0.01),HDL水平較非治療組顯著升高(p＜0.01)。
　　 2 DMARDs藥物對RA患者IMT的影響RA患者的cIMT高于健康對照組(p＜0.05),但治療組患者與非治療組RA患者cIMT變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 3 DMARDs藥物對RA

11、患者PBMC中CD106的表達的影響RA患者PBMC中CD106水平顯著高于正常對照組(p＜0.01);DMARDs藥物治療后,CD106水平顯著低于非治療組患者(p＜0.01),但仍明顯高于正常對照組(p＜0.01)。
　　 4 DMARDs藥物對RA患者PBMC中HMGB1 mRNA表達的影響治療組RA患者HMGBlmRNA的相對表達量(3.0±0.56)顯著低于非治療組(4.3±0.09)(P＜0.01),但仍高于正常對照

12、組(1.2±0.13)(P＜0.01)。
　　 5 RA組患者CD106與各項臨床指標(biāo)的相關(guān)分析Pearson相關(guān)分析顯示:CD106水平和RA患者的IMT呈正相關(guān),與HDL水平呈負相關(guān),與病程、ESR、CRP、RF、TG、TC及LDL水平無明顯關(guān)系。
　　 結(jié)論:
　　 1 RA患者存在脂質(zhì)代謝異常,并與疾病的活動程度密切相關(guān);
　　 2未經(jīng)治療的RA患者PBMC中CD106和HMGB1的表達的顯著增加

13、,并CD106表達與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān),提示該炎癥介質(zhì)可能具有加速動脈粥樣硬化的作用;
　　 3 DMARDs可改善脂質(zhì)代謝異常,降低RA患者PBMC中HMGB1及CD106的表達,可能延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。
　　 總之,早期應(yīng)用DMARDs治療,可通過調(diào)節(jié)RA患者PBMC中HMGB1及CD106水平,改善脂質(zhì)代謝降低疾病活動性,從而減少RA患者早發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生。但是本研究未發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT在治療組與非治