類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路,四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕病免疫科劉毅,,RA病情進展的一般規(guī)律,炎癥影像學(xué)致殘,,,,疾病病程 (年),早期,,0,5,10,15,20,25,30,,,,,,,,,© ACR,,,,,,中期,晚期,Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.,嚴(yán)重程度 (任意單位),60%-90%患者病程呈進展性,獲得RA緩解的最佳規(guī)范路徑,早期診斷早期強化治

2、療達標(biāo)控制(Treat-to-target)生物制劑應(yīng)用,≥ 1 swollen joint,Better explained by another disease,Typical RA erosion onconventional radiograph,APPLY Classification Criteria for RA,Classify as RA,Not currentlyclassifiable as RA,No

3、t currentlyclassifiable as RA,,,,,,,Yes,Yes,Yes,No,No,No,RA的鑒別診斷思路,Score ≥ 6indicates‘definite RA’,RA新的分類標(biāo)準(zhǔn),如何早期診斷RA,癥狀特征血清學(xué)——抗CCP, RF影像學(xué)——關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的早期識別普通X線——首次就診時80%完全正常MRI——首次就診時>80%發(fā)現(xiàn)異常 可

4、預(yù)測早期RA關(guān)節(jié)破壞，尤其是骨髓水腫 高分辨率超聲——對滑膜炎和骨質(zhì)破壞的檢出率是普通X線的7倍 能檢測滑膜炎和骨侵蝕 能鑒別滑膜增厚與積液 鑒別活動性與纖維性的滑膜增厚 PDUS檢測血流,早期診斷的重點-快速進展型RA,多種生物學(xué)標(biāo)志物/臨床指標(biāo)可用于日常臨床實踐，幫助預(yù)測或確定哪些患者的病情正快速進展或快速進展的可能性最大，這些指標(biāo)

5、參考下表,P. Emery, et al. Rheumatology 2008; 47(4):392-398.,RA治療理念的演變,金字塔方案上臺階方案下臺階方案聯(lián)合治療方案Tight Control（治療理念）,RA達標(biāo)治療的流程,達標(biāo)治療的基本原則,Ann Rheum Dis 2010;69:964-975,,RA患者的緩解之路,多數(shù)持久臨床緩解的患者放射學(xué)進展緩慢,191例活動性早期RA(<1年)入組時間：19

6、93.3～1994.10用MTX、SSZ或聯(lián)合治療第3、5年各隨訪一次臨床緩解：DAS44<1.6持久緩解：隨訪第3、5年均為臨床緩解30例(22.4%)獲得持久緩解， 非緩解組有104例(77.6%)緩解組與非緩解組的基線SHS無差異,Cohen G, et al. Ann Rheum Dis.2007;66:358-63.,SHS：van der Heijde改良SHARP評分,*：P<.05 vs

7、 基線**: P<.05 vs 緩解組,不同療效評估的緩解定義,病情活動度評估方法,ACR和FDA定義的緩解標(biāo)準(zhǔn)迄今只有FDA緩解標(biāo)準(zhǔn)納入了影像學(xué),美國FDA指南中的定義 [2]緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在不用藥之下連續(xù)維持≥6個月完全臨床緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在用藥之下維持≥6個月ACR2002年RA治療指南中指出, RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)RA完全緩解[

8、3],Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. 3. Arthritis Rheum 2002;46:328.FDA. February 1999. http://www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm. 訪問日期:2008-04-09,美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動

9、痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h, 男性<20mm/h)需滿足6項中的5項, 并連續(xù)維持2個月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項；5項中需滿足4項,ACR & EULAR初步確定適用于臨床試驗的RA緩解標(biāo)準(zhǔn),選擇以下兩種中的一種第一種(布爾式定義), 下列4項評分均≤1：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1CRP（mg/dL）≤1患者總體評分（VAS, 10cm尺

10、） ≤1第二種：SDAI≤3.3,Felson DT, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:404-413.,達標(biāo)治療建議對臨床緩解的定義,沒有明顯炎癥活動的癥狀和體征臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)包含殘留疾病活動度對于一些病程較長的患者, 有些殘存的關(guān)節(jié)壓痛, 或單個關(guān)節(jié)的腫脹, 仍可視作達到了緩解狀態(tài)CRP升高反映了炎癥活動, 應(yīng)予以重視,傳統(tǒng)DMARDs,MTX-治療RA的基石Cornerstone或Ancho

11、rLEF-文獻漸多；角色在提升SSZHCQCyA;AZA;CTX;MMF-難治性/肺等關(guān)節(jié)外累及的RAD-PA 很少使用金制劑 較少，國內(nèi)個別醫(yī)院中藥-雷公藤多甙、白芍,生物制劑,三種TNF-α抑制劑獲準(zhǔn)用于RA：英夫利西，依那西普和阿達木單抗，三種抗TNF-α制劑與MTX聯(lián)用時，均能改善RA患者的癥狀和體征，阻止影像學(xué)破壞,RA達標(biāo)控制后如何維持疾病持續(xù)緩解是重要的臨床問題,在用傳統(tǒng)DMARDs治療RA時代，當(dāng)患者達

12、到臨床緩解，減少或停用藥物在有生物制劑時，患者更易達到臨床緩解，那么是否可以停用聯(lián)合治療中的生物制劑長期使用生物制劑的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)長期使用的潛在風(fēng)險,COMPREHENSIVE DISEASE CONTROLRA疾病的全面控制,EULAR2012提出的新概念一部分患者在經(jīng)過積極治療后，可以達到：全面抑制關(guān)節(jié)炎癥預(yù)防及減慢關(guān)節(jié)破壞最大程度保留關(guān)節(jié)功能RA的全面控制即是要達到患者：,RA患者的嚴(yán)密控制(TIGHT CONTRO

13、L),全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求,Comprehensive disease control,Imaging Remission,Treat to target,TIGHT CONTROLRA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞,全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求,Comprehensive disease control

14、,Imaging Remission,Treat to target,RA的全面控制包括以下方面：臨床指標(biāo)：達到低疾病活動度或臨床緩解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）影像學(xué)指標(biāo)：關(guān)節(jié)破壞無進展（ΔmTSS≤0.5）功能指標(biāo)：保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）,COMPREHENSIVE DISEASE CONTROLRA疾病的全面控制,RA的自然病程: 關(guān)節(jié)及功能破壞的進展,Kir

15、wan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886,0 5 10 15 20 25 30,功能喪失,關(guān)節(jié)破壞,疾病活動度,RA病程（年）,嚴(yán)重度,–––,28,

16、小結(jié),目前治療條件下，許多RA患者經(jīng)過積極治療可以達到疾病的全面控制（CDC）長病程RA，傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者中約1/5患者經(jīng)過生物制劑的治療可達到CDC早期RA，未經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療患者中約1/3經(jīng)過生物制劑治療可達到CDC,TIGHT CONTROLRA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞,全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求,Comprehensive disease

17、 control,Imaging Remission,Treat to target,IMAGING REMISSION怎樣更好地定義放射學(xué)緩解？,ACR-EULAR 2011對于緩解的定義BooleanSJC,TJC,PtGA,CRP均≤1指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)SDAI≤3.3,Boolean SJC,TJC,PtGA,CRP均≤1 指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) CDAI≤2.8,適用于 臨床研究,適用于 臨床實踐,Felson et al.A

18、nn Rheum Dis 2011;63(3):573-586,關(guān)于緩解的全面了解：疑問與解答,經(jīng)DMARDs治療達到緩解的患者是否還存在亞臨床滑膜炎？是 Brown et al. Arthritis&Rheum 2006是否亞臨床滑膜炎可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞進展？是

19、 Brown et al. Arthritis&Rheum 2008臨床指標(biāo)是否可以預(yù)測影像學(xué)指標(biāo)？否 Saleem et al.Ann Rheum Dis 2011TNF拮抗劑治療后何時可以達到滑膜炎的全面抑制？滑膜炎的全面抑制晚于臨床緩解 Wakefield et al.Arthritis & Rheum 2007,關(guān)于緩解

20、的定義,臨床緩解（Clinical Remission，CR）： ACR/EULAR定義的復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)緩解（Imaging Remission，IR）：在更為敏感的影像學(xué)監(jiān)測上無滑膜炎表現(xiàn)真實緩解（True Remission）： 患者達到檢測不到活動性疾病，同時無影像學(xué)進展的狀態(tài),是否影像學(xué)緩解更接近真實緩解的狀態(tài)？,DMARDs治療達到緩解的RA患者中疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo),p=0.499,p=0.616,p=0.0

21、14,基線特征,復(fù)發(fā)患者比例（%）,Saleem B,et al.Ann Rheum Dis 2012;Jan 31[Epub],,PD+臨床緩解作為監(jiān)測手段減小患者復(fù)發(fā)可能性,Saleem B,et al.Ann Rheum Dis 2012;Jan 31[Epub],小結(jié),臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)無法很好地預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險多普勒超聲（PD）異常的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險升高4倍目前多項均顯示了影像學(xué)監(jiān)測能夠預(yù)測疾病的預(yù)后在評價最佳緩解狀態(tài)時需要考

22、慮納入影像學(xué)評估的標(biāo)準(zhǔn),TIGHT CONTROLRA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞,全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求,Comprehensive disease control,Imaging Remission,Treat to target,目標(biāo)治療（Treat to target）對于嚴(yán)密控制的要求,Tapering biological DMARDs—目前仍不清楚對于已

23、經(jīng)獲得臨床緩解的RA如何繼續(xù)或停用治療.停用傳統(tǒng)DMARDs治療的患者，約2/3疾病復(fù)發(fā)，對于維持治療的患者僅有1/3復(fù)發(fā)（Lancet 1996;347:347–52.另外，復(fù)發(fā)后臨床緩解較難重新獲得。 停用激素應(yīng)先于DMARDs. 應(yīng)達到臨床緩解并維持幾個月（專家的觀點‘persistent’應(yīng)該為緩解時間大于12月）。再考慮停用傳統(tǒng)和生物DMARD.（專家委員會認(rèn)為停用藥物應(yīng)謹(jǐn)慎）(expert opinion) 生物制劑

24、的停用應(yīng)該逐漸通過減量或延長治療間隙，同時繼續(xù)使用傳統(tǒng)DMARDs,達到臨床緩解后的藥物治療建議,12. 如果患者處于持續(xù)的緩解狀態(tài), 當(dāng)停用激素后，可以考慮逐漸停用生物DMARD,特別是當(dāng)與傳統(tǒng)DMARD合用時。（3b;B）,小 結(jié),RA治療達到臨床緩解后，可以逐漸停用激素和生物DMARDs早期使用生物DMARDs，停用的成功率較高初步證據(jù)表明，達到臨床緩解后，停用生物制劑，加用其他DMARDs可以減少停用生物制劑后的疾病反跳,