膠質(zhì)細(xì)胞Adam10基因敲除與小腦發(fā)育異常的關(guān)系研究.pdf

1、Adam10基因在小腦的廣泛表達(dá)提示其在小腦發(fā)育過程中可能起到重要的作用。胚胎發(fā)育早期敲除神經(jīng)系統(tǒng) adam10基因?qū)е滦∈笤诔錾八劳?阻礙了進(jìn)一步研究 adam10基因在小腦發(fā)育過程中的作用。我們通過利用CRE-LOXP系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞(包括放射狀膠質(zhì)細(xì)胞)adam10基因特異性敲除,由于選擇性地敲除膠質(zhì)細(xì)胞的adam10基因,adam10基因敲除小鼠可以存活到出生后3周左右,這為我們研究 adam10基因在小腦發(fā)育過程中的作用提供

2、了前提。條件性敲除小鼠膠質(zhì)細(xì)胞 adam10基因最早在胚胎18.5天出現(xiàn)小腦發(fā)育異常,形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為小腦分葉和皮層分層缺陷。敲除鼠中膠質(zhì)細(xì)胞最早在胚胎18.5天出現(xiàn)異常,主要表現(xiàn)為相鄰腦葉基底部膠質(zhì)細(xì)胞的胞體排列紊亂。隨著發(fā)育進(jìn)行,Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)分化障礙,失去放射狀突起,不能與腦膜接觸形成終足結(jié)構(gòu)。同時,膠質(zhì)細(xì)胞 BLBP蛋白表達(dá)水平下降,膠質(zhì)細(xì)胞凋亡增加。顆粒細(xì)胞最早在出生后4天左右出現(xiàn)遷移定位異常,表現(xiàn)為顆粒細(xì)胞異

3、常聚集在相鄰腦葉融合處而不能內(nèi)遷;到出生后21天左右,部分顆粒細(xì)胞不能內(nèi)遷進(jìn)入內(nèi)顆粒細(xì)胞層,而是異常聚集在腦膜表面或者相鄰腦葉融合處。另外,顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞的增生下降,成熟的顆粒細(xì)胞凋亡增加。浦肯野細(xì)胞發(fā)育異常主要是成熟、定位障礙,并且這種異常是非細(xì)胞自主性的繼發(fā)性改變。出生后特異性敲除膠質(zhì)細(xì)胞或顆粒細(xì)胞 adam10基因都不引起小腦發(fā)育異常。Adam10基因敲除導(dǎo)致 Notch I蛋白表達(dá)水平下調(diào),但不影響β-catenin、N-ca