LGR4基因敲除小鼠肺臟和腎上腺發(fā)育的研究.pdf

1、糖蛋白激素受體，包括FSH 受體、LH 受體和TSH 受體，都有一個富含亮氨酸重復(fù)序列的N 端，代表著G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族中的一個亞家族，即富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體（LGR）。 LGR4是這個亞家族中的成員，與上述三種受體具有一定的同源性。通過對LGR4基因敲除小鼠的研究，目前對LGR4的功能已有所認識，但主要集中在對生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響上。此外LGR4 也可能參與腎臟的發(fā)育。與FSH 等糖蛋白激素受體的分布

2、具有高度特異性所不同的是，LGR4 在全身許多器官組織都有表達。除了生殖系統(tǒng)和腎臟，LGR4還在肺、腎上腺、骨骼等處表達，這也提示LGR4 在體內(nèi)可能具有廣泛的作用。然而目前對于LGR4 在這些組織器官中的作用還知之甚少。 為了進一步揭示LGR4的功能，我們對LGR4 基因敲除小鼠的肺臟和腎上腺進行了觀察與研究。 我們發(fā)現(xiàn)LGR4 對于肺在胚胎晚期的發(fā)育以及小鼠出生時的呼吸功能具有重要的影響。LGR4 基因敲除小鼠在出生

3、后短時間內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、紫紺，半數(shù)以上的小鼠在出生后28小時內(nèi)死亡。組織學(xué)檢查顯示，LGR4基因敲除小鼠的肺臟在胚胎晚期以及新生期存在明顯的形態(tài)學(xué)異常，包括肺泡數(shù)目顯著減少，肺間隔增厚以及間質(zhì)增多，而在胚胎早期則與正常小鼠的肺臟沒有明顯差異。這些結(jié)果表明LGR4基因的缺失主要干擾肺臟在胚胎晚期的發(fā)育和成熟，進而影響新生小鼠肺臟的結(jié)構(gòu)和功能并導(dǎo)致新生小鼠的早期死亡。對肺臟各種細胞增殖和分化狀態(tài)的考查進一步發(fā)現(xiàn)，在新生LGR4 基因敲除小鼠

4、肺中，肺泡上皮細胞和間質(zhì)細胞增殖異?；钴S，而在正常小鼠這些細胞的增殖此時已基本停止。與此相反，在基因敲除小鼠中Ⅰ型肺泡上皮細胞的分化卻受到了明顯的抑制。細胞增殖和分化的異?？赡苁菍?dǎo)致LGR4基因敲除小鼠肺臟結(jié)構(gòu)異常的直接原因。另外，實驗結(jié)果也顯示糖皮質(zhì)激素受體（GR）及其靶基因在LGR4 基因敲除小鼠胚胎晚期肺臟的表達明顯下調(diào)，提示其可能參與肺的異常發(fā)育，并可能是LGR4下游的一個靶分子。綜上所述，LGR4 通過對細胞增殖和分化的影響參

5、與肺臟胚胎晚期的發(fā)育，而GR的下調(diào)可能是其中重要的機制。 此外，鑒于糖皮質(zhì)激素對肺胚胎晚期發(fā)育的重要影響以及LGR4在小鼠腎上腺皮質(zhì)尤其是束狀帶細胞的高度表達，我們也考查了LGR4對腎上腺發(fā)育及其功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在3 周的和成年的LGR4基因敲除小鼠中腎上腺的結(jié)構(gòu)均沒有明顯的異常，提示LGR4 可能并不參與腎上腺的發(fā)育。此外，雖然在基礎(chǔ)和應(yīng)激狀態(tài)下，LGR4 基因敲除小鼠存在低皮質(zhì)酮和高促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的趨勢，