遞送阿霉素的EGFR靶向PLGA脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外抗肝癌活性研究.pdf

1、肝癌是世界上第五大威脅人類健康的腫瘤，每年導(dǎo)致超過500,000人死亡。在美國(guó)，肝癌的發(fā)病率在過去的三十年里增加了90％以上[1]。盡管在肝癌的診斷和治療取得了很大的成績(jī)，但是由于對(duì)疾病的診斷通常是晚期肝癌，所以肝癌的病死率仍然很高。阿霉素(ADR)己被廣泛用于治療中晚期肝癌，但是整體上的療效是很低的，藥品似乎并不能不延長(zhǎng)肝癌患者生存期[2]。此外，ADR應(yīng)用的主要限制是阿霉素會(huì)引發(fā)心臟毒性[3]，這限制了阿霉素的應(yīng)用劑量大概只有550

2、mg/m2。
　　 目前納米技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于改善傳統(tǒng)的癌癥化療策略。以納米載體為基礎(chǔ)的化療藥物，可以減少化療的副作用，防止藥物快速降解，顯著改善的藥代動(dòng)力學(xué)并可以增加腫瘤部位的藥物濃度。在過去的二十年中，大量的以納米載體為基礎(chǔ)的化療藥物己進(jìn)入開發(fā)階段或已被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。其中脂質(zhì)體和生物可降解的聚合物納米粒子這兩種制劑型式是臨床批準(zhǔn)的主要產(chǎn)品型式。脂質(zhì)體，是單層或雙層脂質(zhì)膜形成的球形納米載體，因?yàn)槠淞己玫纳锵嗳菪?，良好的藥?dòng)學(xué)

3、特征，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)等特性，目前已被廣泛應(yīng)用。脂質(zhì)體載體的主要缺陷是他們無法控制藥物釋放，不能穩(wěn)定的長(zhǎng)期儲(chǔ)存以及載藥量不足。生物可降解的高分子聚合物納米粒子由于其可以控制藥物釋放的方式，利于長(zhǎng)期存儲(chǔ)并且可以顯著的提高對(duì)難溶性藥物的包封效果。但是，大多數(shù)合成的聚合物所形成的納米粒子的生物相容性不如脂質(zhì)體高，而且，高分子納米粒子與脂質(zhì)體相比，其體內(nèi)的半衰期更短。因此，如何開發(fā)一種新型的納米制劑來結(jié)合高分子納米粒子和普通脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)并克服兩種

4、納米載體的缺點(diǎn)就成了目前納米載體界的發(fā)展方向。
　　 許多研究報(bào)告說，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在很多肝癌細(xì)胞表面過度表達(dá)，并在某些情況下，EGFR與愈后不良相關(guān)，這些都表明表皮生長(zhǎng)因子受體是肝癌治療的潛在靶標(biāo)。更重要的是，表皮生長(zhǎng)因子受體是一種內(nèi)吞性的抗原，與其他非內(nèi)吞性的細(xì)胞表面抗原相比，靶向EGFR的靶向納米粒子可以通過EGFR的內(nèi)吞性質(zhì)將更多的藥物遞送到靶細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)部[5，6]。目前抗EGFR抗體已被廣泛應(yīng)用于各種納

5、米載體，用以實(shí)現(xiàn)持續(xù)，控制和針對(duì)EGFR陽性的肝癌治療藥物的遞送。
　　 為了獲得一個(gè)高效的肝癌靶向化療藥物遞送系統(tǒng)，我們成功的制備了包裹ADR的抗體靶向PLGA脂質(zhì)體遞送載體(PLNP-Mal-EGFR)。這種納米載體結(jié)合了脂質(zhì)體和聚合物兩種納米粒子的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)克服了他們的某些缺點(diǎn)。此外，我們還對(duì)納米粒子進(jìn)行了表征，通過DLS(動(dòng)態(tài)光散射)測(cè)定了其在體外的穩(wěn)定性，粒徑及粒徑分布，并且通過透射電子顯微鏡觀察了其表面形態(tài)和結(jié)構(gòu)，利