乳腺癌輔助治療中應(yīng)用雙膦酸鹽的意義.pdf

1、目的:雙膦酸鹽是預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件及治療骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)藥物。日益增多的數(shù)據(jù)表明乳腺癌輔助治療中應(yīng)用雙膦酸鹽可降低復(fù)發(fā)率及死亡率。本研究回顧性分析乳腺癌患者的病例資料，探討雙膦酸鹽在乳腺癌輔助治療中對無疾病生存時間、骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)病率的影響、用藥安全性及影響療效的相關(guān)因素。
　　方法:本研究第一部分回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院2008年9月至2013年9月接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者的病例資料，雙膦酸鹽

2、組的納入標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后1年內(nèi)開始雙膦酸鹽治療而且持續(xù)≥3個月，據(jù)此將患者分為雙膦酸鹽組和對照組，主要研究終點(diǎn)為無疾病生存時間;第二部分回顧性分析我院2012年6月至2013年11月期間進(jìn)行骨密度檢測的52例接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者的病例資料，發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少設(shè)置為陽性結(jié)果，分析雙膦酸鹽對陽性結(jié)果的影響。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法評估無疾病生存時間，風(fēng)險比和95％可信區(qū)間應(yīng)用COX

3、回歸模型分析;通過Logistic回歸分析研究雙膦酸鹽輔助治療、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等因素對乳腺癌患者骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)病率的影響。
　　結(jié)果:第一部分:收集301例Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌病例，雙膦酸鹽組57例，對照組244例，隨訪率:98％，隨訪時間:2-62個月（中位隨訪27個月）。其中63例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率:20.9％，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的中位時間為13個月(1-56個月)。該研究中乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位依次為骨、淋巴結(jié)、肝、肺、

4、胸壁、腦等。雙膦酸鹽組中6例(10.5％)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對照組57例(23.4％)。對照組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于雙膦酸鹽組(x2=4.599，P=0.032)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　雙膦酸鹽組無疾病生存時間均值為55.6個月(95％CI:49.9-61.3個月)，對照組為44.1個月(95％CI:41.4-46.8個月)，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.363，P=0.037)，雙膦酸鹽組無疾病生存時間較對照組延長。單因素分析發(fā)

5、現(xiàn)，該研究中輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽(HR=2.438，95％CI:1.027-5.786，P=0.043)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少(HR=1.852，95％CI:1.470-2.333, P=0.000)、Luminal A型(HR=1.332,95％CI:1.118-1.586,P=0.001)的乳腺癌患者無疾病生存時間較長，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，而絕經(jīng)狀態(tài)、年齡、腫瘤大小等因素對患者的無疾病生存時間并未產(chǎn)生顯著影響。多因素分析結(jié)果顯示，

6、輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽(HR=2.198，95％CI:0.935-5.171，P=0.071)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少(HR=1.847，95％CI:1.476-2.311，P=0.000)及雌/孕激素受體陽性(HR=1.522，95％CI:1.192-1.944，P=0.001)是改善全組301例乳腺癌患者無疾病生存時間的獨(dú)立因素。
　　分層分析結(jié)果顯示，輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽可延長絕經(jīng)后(x2=4.571, P=0.033)、

7、60歲以內(nèi)(x2=5.194, P=0.023）患者的無疾病生存期，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。而激素受體狀態(tài)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、是否存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素或是病理分期，在本研究中均未觀察到對患者是否從雙膦酸鹽輔助治療中獲益存在影響（P均＞0.05）。
　　301例病例中24例(8.0％)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，雙膦酸鹽組2例(3.5％)，對照組22例(9.0％)，兩組骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率未見明顯差別(P=0.274)。雙膦酸鹽組骨轉(zhuǎn)移平均發(fā)生時間為60.1個

8、月(95％CI:57.3-62.9個月)，對照組為52.0個月（95％CI:50.1-53.9個月），兩組骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時間相近(P=0.180)。腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(HR=1.617，95％ CI1.103-2.372，P=0.014)、絕經(jīng)狀態(tài)(HR=0.443，95％CI:0.192-1.024，P=0.057)是影響該研究中乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時間的重要因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、絕經(jīng)后的患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽、分子

9、亞型、年齡、腫瘤大小等因素在該研究中對乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移并無影響。
　　第二部分:52例Ⅰ期-Ⅲ期乳腺癌患者進(jìn)行骨密度檢測，其中34例(65.4％)發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少。輔助治療聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽的病例(23例)和未聯(lián)合應(yīng)用病例(29例)的骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)病率存在統(tǒng)計學(xué)差異(29.4％ vs.70.6％，x2=8.744，P=0.003)。陽性結(jié)果組雙膦酸鹽應(yīng)用率明顯低于陰性結(jié)果組(68％ vs.29.4％，P＜0.05

10、)。統(tǒng)計結(jié)果顯示是否應(yīng)用雙膦酸鹽(OR=0.239，95％CI:0.062-0.915)及測定年齡(OR=1.081，95％CI:0.995-1.174)是影響本研究中患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少的主要因素，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　本研究中所有病例共計應(yīng)用雙膦酸鹽365周期，人均6.4周期，其中292周期(80.0％)為唑來膦酸，余20％為伊班膦酸。約60％的患者完成了每3-4周應(yīng)用1次持續(xù)5-6周期。僅有1例出現(xiàn)皮疹，給予一

11、般對癥處理即可緩解，未見腎功能損害及下頜骨壞死病例。
　　結(jié)論:1乳腺癌患者輔助治療（化療、內(nèi)分泌治療）聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽可獲益。
　　2絕經(jīng)后乳腺癌患者是雙膦酸鹽輔助治療的最佳獲益人群，且不受病理分期、雌/孕激素受體狀態(tài)等的影響。
　　3絕經(jīng)前、具有術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的乳腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而雙膦酸鹽并未發(fā)現(xiàn)可延長骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間，這有待進(jìn)一步研究驗證。
　　4雙膦酸鹽輔助治療可有效預(yù)防乳腺癌患者骨密度降低