雙膦酸鹽的臨床應(yīng)用

1、雙膦酸鹽 在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀,晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲狀腺癌 60% 宮頸癌 50%

2、 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 腎癌 20-25%,骨轉(zhuǎn)移類型,溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌轉(zhuǎn)移而來成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)混合性骨轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)

3、移的癥狀及并發(fā)癥(SRE),頑固性疼痛功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高血鈣,骨轉(zhuǎn)移疼痛,腫瘤相關(guān)因子釋放?破骨細(xì)胞活性 ? ? 溶骨性骨質(zhì)破壞 疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II

4、 TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織,雙膦酸鹽藥理作用,OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以 I (C) I 一個碳原子取代中間的氧原子使O = P --O-- P =O 其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分

5、 I I 羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無機(jī) OH OH 監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同,雙膦酸鹽藥理作用

6、,雙膦酸鹽與骨有高度親合力 ? 優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn) 骨形成或吸收加速部位 ? 沉積 骨表面

7、 ? 破骨細(xì)胞攝取 抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞,雙膦酸鹽藥理作用,吸附在骨小梁表面抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活性 ?,不同類型的雙膦酸鹽,通用名 專用名 相對強(qiáng)度 目前狀況Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodronate

8、 Bonefos 10 FDA-HC(氯屈膦酸鈉) (骨膦) 已完成III期臨床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 1

9、00 FDA-B&MM(IV)(帕米膦酸鈉) (阿可達(dá)、博寧) FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉) (固邦)Ibandronate Bondronat 10000

10、 已完成III期臨床研究(伊班膦酸鈉) (邦助力)Zoledronate (擇泰) 100000 已完成III朝臨床研究,,,,骨轉(zhuǎn)移病人雙膦酸鹽臨床研究,研究 腫瘤 雙膦酸鹽 結(jié)果McCloskey MM 骨膦(1600mg/d) 無椎體轉(zhuǎn)移 et al

11、 有生存好處Berenson MM 帕米(90mg/q4w) 接受?二線化 et al 療有生存好處Lipton 乳癌 帕米(90mg/q3-4w) ?50歲

12、 et al 有生存好處Hortobagyi 乳癌 帕米(90mg/q3-4w) 骨轉(zhuǎn)移病變 et al 改善,,,雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人的臨床研究,研究 病例 藥物

13、 劑量 療效目標(biāo)Rosen 766 Zole對 4mg SRE病人百分率 et al Pami 90mg(iv) 首次SRE時間 骨痛和止痛劑的使用

14、 QOL和ECOG PS改變Hortoba 380 Pami對 90mg(iv) 首次SRE時間-gyi et al 安慰劑 SRE病人百分率

15、 骨痛記分和止痛劑應(yīng)用 QOL和EVOG PS改變,,,雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人的臨床研究,研究 病例 藥物 劑量 療效目標(biāo)Theria 371 Pami對 90mg (iv) SRE病人百分率-nl

16、t et al 安慰劑 首次SRE時間 骨痛和止痛劑的使用 QOL和ECOG PS變化Kristen 1

17、00 骨膦對 1600mg(po) 全部SREs數(shù)量-ste et al 不治療 首次SRE時間 QOL和ECOG PS變化

18、 到骨病變進(jìn)展的時間,,,雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人的臨床研究,研究 病例 藥物 劑量 療效目標(biāo)Paterson 173 骨膦對 1600mg(po) 高鈣血癥累積發(fā)生率 et al 安慰劑 年100病人SRE發(fā)生率Elomaa 34

19、 骨膦對 1600mg(po) 骨痛 et al 安慰劑 骨病變進(jìn)展 骨折發(fā)生率

20、 高鈣血癥(HCM)發(fā)生率,,,帕米膦酸二鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人的臨床研究 ( N=751),療效目標(biāo) 帕米 安慰劑 P值第1次SRE時間 13.1M 7.0M 0.00512月SRE病人比例 43% 56% 0.00824月SRE病人比例

21、 50% 70%疼痛記分 ? 41% 55% 0.015止痛藥 ? 26% 40% 0.011Am J Clin Oncol 25(6)S10-S18, 2002,,,雙膦酸鹽對乳癌骨轉(zhuǎn)移、MM并發(fā)癥的作用,并發(fā)癥 乳腺癌 MM

22、骨痛放療 ? 16%~49% ? 27% (pami)椎體骨折 ? 23%~39% ? 41% (pami)非椎體骨折 ? 20%~36% ? 45% (骨膦)高鈣血癥 ? 46%~67% ? 60% (骨膦)Cancer 2003 97(3):859-865,

23、,,Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM),,,,,,,,,,,,,,,,,70 60 50 40 30 20 10 0,,Zole pami pami placebo,42%,47%

24、 47%,57%,Hormonal therapy,p=0.277 p=0.057,Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM),,,,,,,,,,,70 60 50 40 30 20 10 0,

25、,,,,44% 43% 43%,56%,Chemotherapy,zole pami pami placebo,P=0.806 P=0.008,雙膦酸鹽治療乳癌骨轉(zhuǎn)移作用,2

26、0年來確立了雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用可減少SRE30%~50%對SRE出現(xiàn)的時間略有影響對總生存沒有影響骨轉(zhuǎn)移的治療有可能通過聯(lián)合用藥或加入更多新的藥物達(dá)到更好的姑息作用改善QOL,Zoledronate對肺癌及其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)臨床研究(n=773),Zoledronate 安慰劑 4mg 8mg

27、/4mg1個SRE發(fā)生率 38% 35% 44% P值 0.127 0.023出現(xiàn)第1次SRE中位時間 230天 163天 P值 0.023出現(xiàn)SRE危

28、險(xiǎn)率 0.732 P值 0.017SRE(skeletal related event)Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003,,,,Zoledronate對乳癌以外其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的姑息作用,前列腺癌 其它實(shí)

29、體瘤目的 Zole 安慰劑 Zole 安慰劑1個SRE發(fā)生率 33% 44% 38% 47% P=0.021 P=0.039第1次SRE中位時間 4

30、20天 321天 230天 155天 P=0.011 P=0.007SMR年發(fā)生率 0.8 1.49 2.2 2.7

31、 P=0.006 P=0.017SMR(skeletal morbidity rate)Am J Clin Oncol 25:19-24,2002,,,,Zoledronate,Zoledronate 4mg iv 15分鐘是第一個除乳腺癌和前列腺癌外減少其它實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的雙膦酸鹽，并能延長出現(xiàn)第1次SRE的時間。Zoledronate是第1個治療和預(yù)防溶骨性、成骨性、混

32、合性骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的雙膦酸鹽。,Zole和Pami在乳癌和MM病人的臨床研究 (N=766),療效目標(biāo) Zole Pami P值13月SRE發(fā)生率 43% 45%首次SRE時間 12月 12月骨M放療率 0.47/年 0.71/年 0.0182

33、5月SREs危險(xiǎn)率 0.816 0.042單個SRE比例 48% 58% 0.058首次SRE時間 310天 174天 0.013Am J Clin Oncol 25(6):S10-18,2002,,,雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床研究,研究 病例 藥物 劑量 療

34、效目標(biāo)Saad 643 Zole對 4mg iv SRE病人比例 et al 安慰劑 首次SRE時間 骨痛和止痛藥使用 QOL和E

35、COG PS改變Lipton 236 Pami對 90mg iv 全部SRE數(shù)量 et al 安慰劑 SRE發(fā)生率,,,雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床研究,研究 病例 藥物 劑量 療效目標(biāo)Elomaa 75 骨膦對 3200mg iv 疼痛和止痛藥

36、 et al 安慰劑 1600mg po 血清鈣水平 生存率Erust 208 骨膦對 1600mg po 姑息療效,時間 安慰劑 PSA水平

37、 QOL和止痛藥使用,,,Zoledronate在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床研究 ( N=643 ),療效目標(biāo) Zole 安慰劑 P值SRE病人百分?jǐn)?shù) 33% 44% 0.02115月病理骨折

38、 13% 22% 0.015中位病理性 420天 321天 0.011骨折時間,,,雙膦酸鹽的抗腫瘤作用,體外：pamidronate,ibandronate,zoledronate (N-BPs)在微克分子濃度下抑制腫瘤細(xì)胞的粘附和侵襲，在高濃度下抗增殖和速進(jìn)凋亡，己證明對骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤等細(xì)胞系有直接抗腫瘤作用，與其它抗癌藥有協(xié)同

39、作用體內(nèi)：骨轉(zhuǎn)移動物模型中雙膦酸鹽累積到骨，對骨轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞有抑制增殖作用，并抑制破骨細(xì)胞, 明顯減少骨質(zhì)溶解病變，減少腫瘤負(fù)荷。,口服骨膦輔助治療臨床研究,研究 腫瘤 結(jié)果Diel et al 乳腺癌 明顯減少3年內(nèi)骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 明顯

40、延長無轉(zhuǎn)移生存和全部生存Powles et al 乳腺癌 明顯減少治療期間骨轉(zhuǎn)移 長期隨診(中位5.5年)未能減少骨 轉(zhuǎn)移 長期

41、隨診減少死亡率Saarto et al 乳腺癌 未能減少骨轉(zhuǎn)移 高的骨外轉(zhuǎn)移發(fā)生率 更差的DFS和OS,,,,骨膦對133例復(fù)發(fā)無骨轉(zhuǎn)移乳腺癌輔助治療隨機(jī)臨床研究,藥物

42、 骨轉(zhuǎn)移例數(shù) 骨轉(zhuǎn)移數(shù)量骨膦(1600mg/d x 3年) 15 32安慰劑 19 63P值 >0.05 <0.005,,,Cancer 2003 97(3):854-858,雙膦

43、酸鹽在預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床研究,作者 藥物 病例數(shù) 結(jié)果 P值Kanis 骨膦 133 骨M病例數(shù)少于 對照組(15/19 ) 無差異Van Holtcn- 帕米膦酸

44、 124 第一次影像學(xué)出Vcrzantvoort 二鈉 骨M的時間和轉(zhuǎn)移數(shù)目， 二組無明顯差異,,,,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移合并其它部位轉(zhuǎn)移分析 (n=859),單骨轉(zhuǎn)移 28%骨+軟組織轉(zhuǎn)移 31%骨+肺胸膜轉(zhuǎn)移28%骨+肝轉(zhuǎn)移 13%20%骨轉(zhuǎn)移乳腺癌可存活5年,雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng),發(fā)熱流感樣癥

45、狀一過性肌痛、一過性關(guān)節(jié)痛胃腸道反應(yīng)偶有注射部位輕度反應(yīng),雙膦酸鹽類藥物臨床應(yīng)用,對總生存沒有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學(xué)確診骨破壞，無疼痛者不推薦應(yīng)用；對僅有骨外其它器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用輔助治療研究結(jié)果很不一致，需進(jìn)一步嚴(yán)格隨機(jī)對照臨床研究可用于MM治療尚不能完全代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療，需要與其它姑息治療方法