丙戊酸鹽的臨床應用

1、1,丙戊酸鹽的臨床應用,蘭州大學第二醫(yī)院王天成,2,,概 述,丙戊酸（VPA）：簡單的支鏈脂肪酸,,,,3,概 述,類型：丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、丙戊酰胺和VPA及其鈉鹽的寡聚復合物,劑型：膠囊、片劑、噴劑、口服液 腸溶片、緩釋片和靜脈制劑等,,4,化學結構,5,理 化 特 性,丙戊酸鈉易吸潮,丙戊酰胺易升華,丙戊酸鎂最為穩(wěn)定,,,,

2、,,6,作 用 機 制,,,抑制GABA轉化酶 琥珀酸半醛脫氫酶,激活GABA合成酶（谷氨酸脫羧酶）,突觸小體內GABA濃度,,GABA分解代謝,,7,作 用 機 制,抑制門冬氨酸、谷氨酸介導的興奮性神經(jīng)遞質的釋放,調節(jié)電壓門控性鈉電流,細胞興奮性,,,8,藥代動力學,,吸收和分布,,VPA口服——平均生物利用度近100%,與食物同服可降低口服平均生物利用度，不影響吸收,VPA具有血漿蛋白結合的晝夜變化可能與能夠代替VPA結合位

3、點的游離脂肪酸水平的波動有關,VPA的吸收有顯著的晝夜變化,VPA的蛋白結合率高（85%～95%）,9,,,,,,,,藥代動力學,,吸收和分布,,血漿峰值濃度（Cmax）,隨藥物劑量成比例提高,達Cmax的平均時間因劑型而異,,膠囊、無腸衣片劑或口服溶液為1～3小時,腸溶片為3～5小時,緩釋片的總Cmax和游離Cmax降低近25% 但有4～14小時相對穩(wěn)定的平臺期,10,藥代動力學,,吸收和分布,主要分布血漿及快速可交換的細胞外

4、液中,游離型藥物可分布到腦組織及其他組織中,腦脊液中濃度大約為血漿總濃度的6%～12%,胎兒體內的血濃度超過母體內的濃度,緩釋片具有較高的組織分布濃度,丙戊酸在組織中的分布與劑型有關,11,藥代動力學,,吸收和分布,VPACSF主要影響因素,,,藥物的脂溶性,血漿結合率,VPA在生理pH狀態(tài)下 的離子化程度,,12,藥代動力學,,代謝和清除,13,藥代動力學,,代謝和清除,生物半衰期：單藥治療時為9h～17h

5、 青年人＜老年人＜新生兒,丙戊酸主要以葡萄糖醛酸的形式從尿中排出,約2%～3%以原形由尿中排出,少量由大便及呼出的氣體排出,14,,,,,,,藥代動力學,,代謝和清除,代謝產(chǎn)物,,2-en-VPA,4-en-VPA,3-Keto-VPA,3-,4-,5-OH-VPA,抗驚厥作用,,肝毒性和致畸性,,PGA,,15,藥代動力學,,年齡、機體狀態(tài),兒童的血漿清除率高于成年人,孕婦的血漿清除率

6、增加，丙戊酸能通過胎盤,大于10 歲兒童的藥代動力學特征與成年人相似,卡馬西平、苯妥英鈉、撲癇酮 丙戊酸清除率,,,16,藥代動力學,,年齡、機體狀態(tài),肝臟疾病患者VPA的血漿蛋白結合率及未結合藥物的清除率均降低,腎臟疾病患者應該考慮調整劑量（可能使VPA的血漿蛋白結合率減少）,未治療的糖尿病或高游離脂肪酸水平的患者，其未結合的VPA血藥濃度可能會升高，從而導致副作用的發(fā)生,17,藥代動力學,,血濃度與劑量及療效的關系,抗

7、癲癇血藥濃度與療效的關系： 血藥濃度維持在40mg/L～100mg/L,抗躁狂血藥濃度與療效的關系： 血藥濃度維持在50mg/L～102mg/L,抗偏頭痛血藥濃度與療效的關系： 血藥濃度維持在100mg/L,18,藥代動力學,,藥物間的相互作用,PHT、CBZ、PB或撲米酮可提高VPA的內清除率和縮短血漿半衰期來降低其血藥濃度

8、,減少乙琥胺的代謝抑制苯二氮卓代謝及從蛋白結合位點將其替換,乙琥胺 血藥濃度,,,減少LTG的清除增加其血藥濃度LTG清除的減少程度并不依賴于VPA的劑量,肝酶誘導抗癲癇藥,19,,藥代動力學,,藥物間的相互作用,水楊酸鹽通過降低VPA的代謝及替換其血 漿蛋白結合位點，降低VPA的血藥濃度,利福平可以使VPA的口服清除率提高40%,VPA與口服避孕藥、鋰及氯氮平之間無相互作用,20,,藥代動力學,,藥物間的相互

9、作用,VPA可以將華法令從其白蛋白結合位點置 換下來，提高游離藥物的活性,VPA通過代謝抑制，提高阿米替林、齊多夫 定、氯丙嗪、紅霉素、尼莫地平等藥的血藥濃度,21,,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（適應癥）,VPA是一種廣譜的抗癲癇藥物,是原發(fā)性全面性發(fā)作，失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作的一線藥物,特別是患者多種發(fā)作類型并存時為最佳選擇,22,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（適應癥）,23,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（適應癥

10、）,適應癥綜合征,24,,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（適應癥）,Lennox-Gastaut綜合征 好發(fā)于1～8歲，易出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài),獲得性癲癇性失語 發(fā)病年齡3 ～8歲，男性多見 最常見臨表是語言性聽覺性失認,具有多種發(fā)作類型并存、精神發(fā)育遲緩、棘-慢復合波（1～2.5Hz）和睡眠中10Hz的快節(jié)律三大特征,25,,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（適

11、應癥）,原發(fā)性閱讀性癲癇 好發(fā)于12～25歲 ，有高度的遺傳傾向 一種與言語優(yōu)勢半球的顳區(qū)相關的良性部 分性癲癇，大多由閱讀(主要是大聲朗讀) 誘發(fā)。發(fā)作時EEG在主側頂-顳區(qū)可見棘波或棘慢波 波,26,臨 床 應

12、 用,,抗 癲 癇（適應癥）,癲癇持續(xù)狀態(tài),超過該型癲癇的大多數(shù)患者的發(fā)作時間，仍沒有停止的征象; 或反復的發(fā)作，在發(fā)作間期意識狀態(tài)沒有恢復到基線期水平。,丙戊酸鈉注射液15-30mg/kg 靜脈推注后, 以1mg/kg/h速度靜脈滴注維持,27,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（劑量）,,丙戊酸的劑量,,成 人,兒 童,口服治療起始劑量,維持劑量范圍,靜脈注射治療起始劑量,靜脈注射治療維持劑量范圍,,500 mg/d10～1

13、5 mg/(kg.d),500～2500 mg/d20～30 mg/(kg.d),20 mg/kg, 5分鐘內,0.5 mg/(kg.h)，30分鐘后給予負荷劑量（1mg/(kg.h),1 mg/(kg.h)，30分鐘后給予負荷劑量（1.5mg/(kg.h),20 mg/(kg.d),20～60 mg/(kg.d),20 mg/kg，5分鐘內,28,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（聯(lián)合用藥）,丙戊酸+卡馬西平,,控制難治性部分性與繼

14、發(fā)性全面性發(fā)作有效,抗癲癇作用增加，毒副作用不增加,29,LTG,,阻滯Na+,,Na+內流,,VPA,抗癲癇,GABA受體敏感性,GABA介導的突觸后抑制作用,,,,,,,,,丙戊酸+拉莫三嗪：難治性癲癇,,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（聯(lián)合用藥）,VPA可延長LTG的半衰期兩者有良好的協(xié)調性,30,臨 床 應 用,,抗 癲 癇（聯(lián)合用藥）,丙戊酸鎂+VitB6+小劑量長效確杜先：嬰兒痙攣癥,長效確杜先—人工合成的高純度ACTH,

15、丙戊酸不宜與苯巴比妥聯(lián)合使用,31,臨 床 應 用,,腦 電 效 應,腦電圖改善與臨床發(fā)作控制不一致 臨床發(fā)作完全控制，近期腦電圖無改善腦電圖明顯改善而臨床發(fā)作無好轉,對普遍性爆發(fā)性棘慢波有明顯的抑制作用,32,臨 床 應 用,,停 藥,停藥時機,完全控制癥狀3～5年 無腦部器質性損害的病因,停藥方法,緩慢減量，減藥至停用的時間應在1年以上每1~3個 月減停目標劑量1/3~1/4,33,,,臨 床 應

16、用,,偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛,與增加GABA有關，可影響疼痛機制且對血管系統(tǒng)有一種神經(jīng)源性作用,對偏頭痛的預防效果與劑量有關 需達血漿濃度700umol/L，獲最佳療效,,三叉神經(jīng)痛：1.2～1.6g/d，分3次口服 待疼痛消失，維持2周后逐漸減量至停藥,,,,34,,,臨 床 應 用,,雙 相 障 礙,即雙相情感障礙，指既有躁狂或輕度躁 狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙,呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復

17、循環(huán)或交替出現(xiàn)，也可以混合方式存在,35,臨 床 應 用,,雙 相 障 礙,治療雙相障礙中的躁狂發(fā)作，特別是快速循環(huán)發(fā) 作及混合性發(fā)作效果較好，對雙相障礙有預防作用,丙戊酸—心境穩(wěn)定劑,,用法：小劑量開始，0.2g，2～3次/天，逐漸增加 至0.3～0.4g，2～3次/天。最高劑量不超過1.8g/天,36,臨 床 應 用,,其他精神疾病,分裂情感 性精神病,精神發(fā)育遲滯,焦 慮,氣功偏

18、差所 致精神障礙,37,,,臨 床 應 用,,錐體外系疾病,10.家族性運動誘發(fā)性舞蹈-徐動癥,丙戊酸可能通過提高腦內或脊髓前角GABA的濃度來調整這些疾病腦內或脊髓內神經(jīng)遞質平衡而起到治療作用,,1.小舞蹈病,2.Huntington氏舞蹈病,3.偏側投擲癥,4.陣攣性小腦共濟失調,5.非癲癇性肌陣攣病,6.痛性痙攣,7.僵人綜合征,8.遲發(fā)性運動障礙,9.不寧退綜合征,38,臨 床 應 用,,其 他 疾 病,呃逆,HIV,腫 瘤

19、,高 熱驚 厥,心 率失 常,丙戊酸鹽,39,,,,胃腸道癥狀,最常見，尤其在治療開始時明顯 45％患者有不同程度胃腸道不適腸溶片可減輕該副作用,,,,體重增加,無明顯性別差異；與血漿VPA濃度或劑量無關,可能與多種因素有關：食欲和進食增加，脂肪酸 ß-氧化受損及產(chǎn)熱減少，高胰島素血癥,毒 副 作 用,,消化道癥狀、體重增加,40,,,毒 副 作 用,,肝功能損害,44％患者，劑量相關性肝酶增高，但無臨

20、床癥狀，減藥或停藥后可恢復,VPA相關肝毒性高危因素：年齡小于2歲；聯(lián)合治療；精神發(fā)育遲滯或患某些代謝性疾病的兒童（如器質性酸血癥、線粒體疾病等）,,,41,,,毒 副 作 用,,肝功能損害,VPA相關的肝毒性常發(fā)生在治療前三個月嚴重肝損害時出現(xiàn)酶和膽紅素異常，提示預后不良凝血酶原時間延長提示預后較好,VPA相關肝損害的處理：靜脈輸注左卡尼汀(100mg/(kg.d)，最大劑量可達2g/d)。,42,,,毒 副 作 用,,可致再生

21、障礙性貧血、血小板減少、白細胞減少、血小板功能障礙以及纖維蛋白原降低血小板減少相對常見，通常與劑量呈正相關，且癥狀較重,血液系統(tǒng)紊亂、脫發(fā),12％VPA治療患者存在劑量依賴性脫發(fā),43,,,毒 副 作 用,,VPA腦病,多數(shù)病例伴有血氨水平增高，而無肝損害的證據(jù),多數(shù)是可逆的，停藥后很快恢復正常,典型特征,意識模糊、昏睡、昏迷、共濟失調和撲翼樣震顫 癲癇發(fā)作頻率增加及EEG彌漫性慢波與癇樣放電增多,44,認 知記

22、憶行為改變,致 畸,胰腺炎,多囊卵巢綜合征,毒 副 作 用,,其 他,45,,,禁忌及預防,治療前，行血常規(guī)、肝功能及凝血功能檢查 服用大劑量VPA患者應定期檢測血小板計數(shù) 持續(xù)性胃腸道反應患者，應檢測胰酶及血氨濃度,對于2歲以下的患兒，應慎用或在嚴密觀察下使用,肝臟疾病或慢性胰腺炎患者禁用,,,46,,,妊娠期用藥,動物實驗證明VPA有致畸作用 常見的是骨骼系統(tǒng)畸形,幾乎所有經(jīng)典的抗癲癇藥物均可增加致畸率

23、 補充葉酸可降低胎兒發(fā)生神經(jīng)管畸形的危險建議受孕前四周開始補充葉酸,47,妊娠期用藥,甲胎蛋白檢測和高分辨超聲檢查可用于畸形的早期診斷,建議已接受VPA治療且計劃懷孕的婦女,最低有效劑量的單藥治療 分3次或更多次服用，避免出現(xiàn)高峰血藥濃度 推薦使用控釋片來降低血藥峰濃度,懷孕期間應嚴密監(jiān)測血藥濃度,丙戊酸鈉擴展治療技術方案,入組標準,1.患者的家庭收入低于當?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)居民平均收入（出具有關證明）；

24、2.患者及其家屬知情同意；3.患者應符合下列三個條件之一：（1）經(jīng)苯巴比妥治療發(fā)作仍未得到有效控制；（2）對苯巴比妥有較為嚴重的不良反應；（3）不適合用苯巴比妥治療。,,排除標準,1.有藥源性黃疸個人史或家族史患者，有肝病或明顯肝功能損害的患者；2.同時患有血液病、腎功能損害及高血壓的患者；3.對丙戊酸類抗癲癇藥有過敏史的患者；4.年齡小于4歲的兒童；5.同時存在進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者；6.正在接受其他抗癲癇藥物規(guī)

25、范治療的患者；7.伴有活動性精神病的患者；8.依從性不好的患者。,,丙戊酸鈉的用法和用量,成人丙戊酸鈉用量,成人常用量為每日600～1200mg；開始治療時每日600mg，分3次服用。如無發(fā)作，維持此劑量；如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每次遞增200mg，直至能控制發(fā)作為止。每日不超過1600mg或每日最大劑量不超過30mg/kg。,,兒童丙戊酸鈉用量,開始按每日20mg /kg，分3次服用，如無發(fā)作維持此劑量；如仍有發(fā)作繼續(xù)增加劑量

26、每周增加5～10 mg/kg，至能控制發(fā)作為止。每日最大量不超過30mg/kg。,,常見不良反應,胃腸反應：可見食欲不振、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等。繼續(xù)治療這些癥狀有減輕的趨勢。神經(jīng)系統(tǒng)反應：可見頭痛、頭昏，鎮(zhèn)靜、失眠等，少數(shù)可誘發(fā)共濟失調、震顫，有些患者卻出現(xiàn)中樞興奮現(xiàn)象。丙戊酸鈉對認知影響報道不一。體重增加比較常見脫發(fā)復視,,少見應重視的不良反應,肝功能損害：主要見于2歲以下兒童，特別是合并用藥時。成人大約是1/4

27、0000。治療前、后肝功能。皮疹、皮膚搔癢，注意過敏反應。丙戊酸可致血小板減少，干擾血小板功能。出現(xiàn)原因不明的皮下出血、青紫，應該查血像。 出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐和腹痛時，應該查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。,,對女性的特殊不良反應,偶而引起閉經(jīng)，少數(shù)可以發(fā)生多囊卵巢。致畸性：丙戊酸可以引起胎兒畸形。,,不良反應程度判斷,輕度：病人能感覺癥狀或體癥的存在，但可以忍受；中度：不適程度足以影響日常生活；重度：不良事件使病人無法從事日常

28、工作或活動。,,對不良反應的處理方法,輕度不良反應可以繼續(xù)治療；中度不良反應根據(jù)情況可以繼續(xù)治療，加強隨訪；重度不良反應停止丙戊酸納治療。轉氨酶輕度增高繼續(xù)服藥，2－4周后復查。如增高超過正常范圍上限一倍則終止丙戊酸鈉治療。如出現(xiàn)過敏反應立即停藥。,,首先要確定出現(xiàn)的不良反應是否與丙戊酸有關,患者依從性的判斷,是否每次能按約定時間來隨訪；隨訪間隔期間有無忘記服藥或自行多吃藥片的時候；上次隨訪發(fā)給病人的藥片數(shù)量和剩余藥片數(shù)量是

29、否一致。,第一個月隨訪兩次，每次病人剩余藥片如果超過一天的劑量，表明病人依從性不好；每個月隨訪一次時，每次病人剩余藥片如果超過二天的劑量，表明病人依從性不好。,,對依從性不好患者的處理辦法,1.反復強調遵照醫(yī)囑服藥的重要性；2.說服家庭成員提醒患者按時服藥；3.如果患者沒有服藥或者對臨床隨診不重視，應該分析患者依從性不好或引起治療失敗的原因；4.每次隨診應該告訴患者下次復診的時間，如果下次不能按時來復診，與患者協(xié)商在另一個適宜時

30、間來復診。,,入組患者的管理,縣醫(yī)院項目負責醫(yī)生確定患者“入組標準”和“排除標準”，填寫患者“入組表”；前三個月由縣醫(yī)院醫(yī)師負責隨訪，填寫“隨診記錄”；三個月后，視情況決定繼續(xù)在縣醫(yī)院癲癇門診隨診，或轉至患者所在地的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院進行隨診。鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生在隨診過程中如有問題，應及時與縣醫(yī)院負責醫(yī)生聯(lián)系。,,停用丙戊酸鈉,1.轉氨酶增高超過正常范圍上限一倍；2.服藥后出現(xiàn)過敏反應；3.患者對丙戊酸鈉有較嚴重的不良反應；4.治療期間發(fā)