抗腫瘤化合物定量構效關系、對接及分子設計的理論研究.pdf

1、黃酮與異黃酮衍生物、CombretastatinA-4類似物、ARC-111同類物、和釕配合物等，這些化合物都能很好地抑制腫瘤細胞的生長，因此研發(fā)這幾種類型的化合物作為新的抗腫瘤藥物是很有應用前景的。雖然在實驗方面取得了一定的進展，然而這些化合物的結構與活性的關系以及它們與受體的作用機理并不是很清楚，至今這方面的理論研究報導尚少。因此，對這些化合物進行定量構效關系(QSAR)、對接分析、作用機理及分子設計的理論研究是一項非常有意義的工作

2、。
　　 本論文采用密度泛函(DFT)、比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)和對接等方法對若干系列具有抗腫瘤活性的化合物進行二維、三維定量構效關系(2D，3D-QSAR)和作用機理的理論研究?；谟嬎?，建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和預測能力的QSAR模型，獲得了化合物與受體可能的作用模式，設計了一些具有較高活性的新化合物，為實驗工作者提供理論參考。
　　 本文內(nèi)容包括以下六部分：
　

3、　 第一章，前言。概述抗腫瘤化合物的研究現(xiàn)狀，扼要而系統(tǒng)地介紹計算機輔助藥物設計的進展，以及有關的量子化學和分子力學的基本原理和方法，最后，闡明本文的選題意義。
　　 第二章，黃酮和異黃酮衍生物的2D-QSAR、作用機理和分子設計研究。采用量子化學DFT、分子力學MM2和統(tǒng)計學的方法，對一系列具有抑制HeLa細胞生長活性的黃酮和異黃酮衍生物進行2D-QSAR研究。建立了具有良好預測能力的2D-QSAR方程，同時從理論上設計了5

4、個具有較高抗腫瘤活性的新化合物。
　　 第三章，CA-4類似物苯并吡喃衍生物的3D-QSAR研究。采用CoMFA和CoMSIA方法對一系列具有誘導細胞凋亡活性的苯并吡喃衍生物進行3D-QSAR研究。建立了合理、可靠、有良好預測能力的3D-QSAR模型，并根據(jù)三維等勢圖，詳細討論了影響化合物活性的主要因素。
　　 第四章，ARC-111同類物的2D/3D-QSAR研究。采用量子化學DFT、分子力學MM2、統(tǒng)計學和CoMFA

5、相結合的方法對一系列具有抑制P388細胞活性的ARC-111同類化合物進行2D/3D-QSAR研究，建立了更可靠的QSAR模型，得到該類型化合物的二維和三維定量構效關系相一致的研究結果。
　　 第五章，CA-4類似物的3D-QSAR、對接分析和分子設計研究。采用對接(Docking)和CoMFA方法對兩個系列的微管蛋白抑制劑CombretastatinA-4類似物進行結合方式、構象及3D-QSAR研究。獲得了該類化合物與微管蛋白

6、可能的結合方式和構象，建立了合理可信的3D-QSAR模型，并設計了三個具有較高預測活性的新化合物。
　　 第六章，釕(Ⅱ)配合物對DNA構型選擇性轉(zhuǎn)換的對接研究。由于許多釕(Ⅱ)多吡啶類配合物具有潛在的抗腫瘤活性，且在實驗上已對其與DNA作用機理做了很多研究，因此，本章基于實驗提出的相關問題，采用對接和分子力學(MM+)相結合的方法對兩個釕(Ⅱ)配合物[Ru(phen)2(mphtiH)]2+和[Ru(phen)2(nphti)