抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、自1940年青霉素正式用于臨床以來，抗生素的耐受性問題已成為人們關(guān)注的問題，開發(fā)合成新型的抗生素是解決這一難題的重要途徑。本文對抗菌肽，β-內(nèi)酰胺類中的頭孢菌素類以及磺胺類抗菌藥物分子分別進行定量構(gòu)效關(guān)系研究，并設(shè)計了理論上活性更高的分子，對于將來進行相關(guān)抗菌藥物的研發(fā)具有理論指導(dǎo)意義。
　　主要的研究內(nèi)容和結(jié)果如下：
　?、倏咕牡亩繕?gòu)效關(guān)系研究：結(jié)構(gòu)表征是肽定量構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。我們以12殘基抗菌肽為研究對象，對

2、比評價了FASGAI、NNAAIndex、ST-scale、ISA-ECI、z-scales、MS-WHIM、SZOTT、T-scale、VHSE和VSTV等10種肽結(jié)構(gòu)表征方法的表征能力。將多肽進行結(jié)構(gòu)的表征，基于遺傳算法選擇變量，利用偏最小二乘方法建立了抗菌肽的定量構(gòu)效關(guān)系QSAR模型。結(jié)果表明，F(xiàn)ASGAI-based的模型具有最佳的擬合能力與預(yù)測能力，模型的主成分?jǐn)?shù)、決定系數(shù)R2、均方根誤差RMSE、交互驗證相關(guān)系數(shù)Q2cv和外

3、部驗證相關(guān)系數(shù)Q2ext分別為2、0.805、0.119、0.633和0.658?；跀M合和預(yù)測能力最佳的FASGAI-based模型進行分析，抗菌肽的第6殘基和第11殘基的疏水性與抗菌活性呈顯著的負相關(guān)，第5位點氨基酸的體積、第6位點氨基酸的靜電性第7位點氨基酸的疏水性、第8位點氨基酸的體積、第12位點氨基酸靜電性與抗菌肽活性呈正相關(guān)，這與實驗報道的結(jié)果一致。同時，通過I-TASSER方法預(yù)測訓(xùn)練集中活性最高的20條氨基酸的高級結(jié)構(gòu)，

4、預(yù)測的結(jié)果是抗菌肽的二級結(jié)構(gòu)是中間肽鏈呈β-折疊，兩端呈卷曲。此外，利用I-TASSER預(yù)測了抗菌肽的關(guān)鍵活性位點，結(jié)果與QSAR模型所分析的結(jié)果一致，這類12肽的活性作用位點主要是6，7和8號位。
　?、讦?內(nèi)酰胺類抗菌分子的定量構(gòu)效關(guān)系研究：基于14個先前已上市的頭孢菌素分子建立了TopomerCoMFA模型，模型的最佳主成分?jǐn)?shù)，R2和Q2cv分別為2，0.792和0.607。TopomerCoMFA的模型結(jié)果表明，在C-3側(cè)

5、鏈位置上引入負電荷體積較大的分子片段與核心骨架結(jié)構(gòu)相連將使抗菌分子的活性更強，在距離核心骨架基團較遠的區(qū)域應(yīng)引入正電荷分子片段。對于C-7側(cè)鏈而言，應(yīng)該在距離核心結(jié)構(gòu)較近的區(qū)域引入小體積負電荷分子片段，在距離核心骨架較遠的區(qū)域應(yīng)引入體積大的正電荷分子片段。
　　此外，又建立23個頭孢菌素抗菌分子的3D-QSAR模型，模型的最佳主成分?jǐn)?shù)、R2、Q2cv與外部預(yù)測Q2ext分別為5、0.973、0.908和0.622，進一步利用Top

6、omerSearch進行側(cè)鏈搜索，通過利用ZINC數(shù)據(jù)庫中Drug-like化合物分別搜索R1和R2片段，最終搜索到六個較為理想的R2分子片段。經(jīng)模型預(yù)測，可以得到兩個抗菌活性較高的新分子。
　　采用分子對接技術(shù)研究數(shù)據(jù)集中活性最高的8號分子與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的作用機制。結(jié)果表明，PBP2a的對接口袋形狀狹長，8號分子的C-3側(cè)鏈體積大，所以分子側(cè)鏈末端的胍基可以與青霉素結(jié)合蛋白的袋口

7、處親水性最強的區(qū)域相互作用。8號分子的側(cè)鏈末端胍基與Glu602間不僅形成氫鍵，其電荷間作用也將使其與PBP2a的結(jié)合更加穩(wěn)定。所以，通過設(shè)計C-3側(cè)鏈體積大，并有正電荷的基團的β-內(nèi)酰胺抗菌分子將會對MRSA有很好的抗菌作用。
　?、刍前奉惪咕肿拥亩繕?gòu)效關(guān)系研究：利用TopomerCoMFA建立了20個磺胺類分子的3D-QSAR模型，對其中的5個分子的測試集進行預(yù)測來評價模型的預(yù)測能力。得模型的主成分?jǐn)?shù)n、決定系數(shù)R2、交互

8、驗證系數(shù)Q2cv與測試集活性的預(yù)測的Q2pred分別為4、0.793、0.872與0.690。結(jié)果表明，模型具有較好的擬合和預(yù)測能力。從磺胺分子的TopomerCoMFA模型來看，其結(jié)果表明R1基團在距離核心基團體積大的負電荷的分子片段將使抗菌分子的活性有明顯地提高，R1的取代基苯環(huán)5號位上若是引入體積小的正電荷分子片段，則同樣能使磺胺分子的抗菌能力加強。對于側(cè)鏈R2來講，引入體積較大的分子則將使磺胺分子的抗菌活性提高，并應(yīng)在R2取代基