cAMP-PKA信號(hào)通過Smurf1調(diào)控Nur77的穩(wěn)定性對(duì)于順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用的研究.pdf

1、孤兒受體Nur77是早期應(yīng)答基因表達(dá)的產(chǎn)物，屬于類固醇/甲狀腺受體超家族的成員，在細(xì)胞的增殖、分化發(fā)育和凋亡等生理過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。順鉑是一種應(yīng)用廣泛的化療藥物，能夠通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的凋亡相關(guān)蛋白誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以抑制腫瘤生長。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，順鉑通過Nur77的介導(dǎo)能誘導(dǎo)直腸癌細(xì)胞凋亡從而抑制腸道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。我們實(shí)驗(yàn)室的另一部分工作表明Smurf1可以通過催化Nur77的非典型泛素化來抑制其蛋白酶體降解途徑，在順鉑誘導(dǎo)

2、的細(xì)胞凋亡中起著重要的作用。
　　 cAMP作為胞內(nèi)重要的第二信使之一，參與了細(xì)胞內(nèi)多種關(guān)鍵生理功能的調(diào)節(jié)。目前的研究表明cAMP在不同的細(xì)胞中對(duì)于細(xì)胞的生長和死亡的調(diào)控具有不同的作用，既可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，也可以對(duì)細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，然而其分子機(jī)理目前尚不清楚。
　　 本論文的研究表明，cAMP/PKA信號(hào)通過對(duì)Smurf1第306位蘇氨酸的磷酸化來調(diào)控其穩(wěn)定Nur77的活性，從而增強(qiáng)了順鉑誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡的能

3、力。在順鉑的刺激下，細(xì)胞中的Nur77被誘導(dǎo)表達(dá)，同時(shí)JNK被激活，催化Nur77發(fā)生磷酸化修飾。磷酸化的Nur77會(huì)被泛素-蛋白酶體途徑迅速降解，而在cAMP刺激下，激活的PKA能夠催化Smurf1 T306的磷酸化，磷酸化的Smurf1通過穩(wěn)定磷酸化的Nur77促進(jìn)線粒體靶向定位，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。
　　 本論文的研究發(fā)現(xiàn)了cAMP通過PKA調(diào)控Smurf1穩(wěn)定Nur77蛋白水平的活性，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的新通路，進(jìn)一步闡