XPC、TP53基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景及目的：
　　 結(jié)直腸癌是一類常見的消化道惡性腫瘤。2008年,世界范圍內(nèi)有超過1200000例結(jié)直腸癌新發(fā)病例,其中,有608700例死于結(jié)直腸癌。雖然我國屬于結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)低發(fā)國家,但由于經(jīng)濟飛速發(fā)展,近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率也在逐年上升。
　　 結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多步驟、多階段的復(fù)雜過程,是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。許多環(huán)境因素,包括超重與肥胖、吸煙、飲酒和飲茶等生活方式相關(guān)因素

2、都與結(jié)直腸癌密切相關(guān)。近年來的研究表明,DNA修復(fù)功能在修復(fù)DNA損傷、維持細胞遺傳穩(wěn)定性中起著重要作用。XPC基因是一類核苷酸切除修復(fù)基因,其功能缺陷可導(dǎo)致細胞遺傳不穩(wěn)定的發(fā)生,導(dǎo)致一系列疾病包括惡性腫瘤的發(fā)生。TP53屬于抑癌基因,其編碼的TP53蛋白是一類重要的細胞周期因子和腫瘤抑制因子,越來越多的證據(jù)顯示TP53在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。
　　 本研究以嘉善縣作為研究現(xiàn)場,采用以人群為基礎(chǔ)的病例-對照研究,以分

3、子流行病學(xué)方法分析XPC和TP53基因的常見多態(tài)位點與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系,并對可能的基因-環(huán)境及基因-基因的交互作用進行分析,為結(jié)直腸癌的病因?qū)W研究提供更多的科學(xué)依據(jù)。
　　 材料和方法：
　　 研究以嘉善縣為研究現(xiàn)場,采用以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究設(shè)計,開展兩階段病例對照研究,共獲得確診日期在1990年5月至2008年7月間的原發(fā)性結(jié)直腸癌現(xiàn)患存活病例505例,健康對照1146例(Ⅰ階段206和847例,Ⅱ階段299

4、和299例)。通過開展入戶調(diào)查和血樣采集,獲得研究對象的調(diào)查問卷資料與血樣。以候選功能基因多態(tài)位點和tag SNP策略篩選XPC和TP53基因的多態(tài)位點。采用改良鹽析法抽提DNA,以PCR-RFLP法對目標多態(tài)位點進行實驗室檢測分型。采用logistic回歸分析、又生分析、多因子降維分析等方法,對生活方式相關(guān)因素、基因多態(tài)的主效應(yīng)、基因-環(huán)境及基因-基因交互作用與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)進行分析。
　　 結(jié)果：
　　 兩階

5、段及合并研究的病例組和對照組的性別和年齡等人口學(xué)特征的分布均衡。經(jīng)年齡和性別因素的調(diào)整后,未發(fā)現(xiàn)BMI、吸煙、飲酒和飲茶與結(jié)直腸癌風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)。但發(fā)現(xiàn)與不飲茶者相比,平均飲茶量>166.5g／月者,其結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險顯著降低(Ⅰ階段:OR=0.6,95％CI=0.3.0.9；Ⅱ階段:OR=0.6,95％CI=0.3-0.9；合并:OR=0.5,95％CI=0.3-0.7)。Ⅱ階段研究中,XPC Ala499Val變異雜合型能顯著降低結(jié)直

6、腸癌的發(fā)病風(fēng)險(OR=0.7,95％CI＝0.5-1.0)。分病理部位的結(jié)果顯示,Ala499Val變異雜合型顯著降低直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(Ⅱ階段:OR=0.6,95％CI=0.3-O.9；合并:OR=0.7,95％CI=0.6-1.0)。XPC單體型分析未發(fā)現(xiàn)任何有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果,但與最常見的單體型A-T(Lys939Gln-PAT-Ala499Val)相比,單體型A-C顯著增加直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(Ⅱ階段:OR=1.8,95％CI=1.2

7、-2.9；合并:OR=1.4,95％CI=1.0-1.8)。對TP53基因多態(tài)的分析結(jié)果顯示,僅在合并研究中發(fā)現(xiàn)rs17878362變異雜和型顯著降低結(jié)直腸癌(OR=0.5,95％CI=0.3-0.9)與直腸癌(OR＝0.4,95％CI=0.2-0.9)的發(fā)病風(fēng)險,未發(fā)現(xiàn)任何TP53單體型與結(jié)直腸癌存在關(guān)聯(lián)。
　　 基因-環(huán)境交互作用分析結(jié)果顯示,未發(fā)現(xiàn)XPC基因多態(tài)與生活方式相關(guān)因素存在有統(tǒng)計學(xué)意義的交互作用,但XPC基因多態(tài)

8、與飲茶的聯(lián)合作用可能影響結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。TP53基因多態(tài)與生活方式相關(guān)因素的交互作用分析結(jié)果顯示,rs9895829和rs17878362多態(tài)與飲茶的聯(lián)合作用增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險,rs17878362多態(tài)與BMI的聯(lián)合作用可能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。基因-基因交互作用分析結(jié)果提示,XPC與TP53基因多態(tài)位點的聯(lián)合作用也能顯著改變結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。此外,叉生分析和MDR分析結(jié)果均提示,合并研究中XPC Lys939Gln與TP5

9、3 rs9895829存在有統(tǒng)計學(xué)意義的交互作用。
　　 結(jié)論：
　　 XPC Ala499Val變異型可能通過顯性遺傳模式降低個體對結(jié)直腸癌的遺傳易感性尤其是直腸癌的遺傳易感性.但未發(fā)現(xiàn)XPC基因其他多態(tài)位點與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)聯(lián)。TP53 rs17878362多態(tài)可能是影響結(jié)直腸癌易感性的主要多態(tài)位點。XPC基因與環(huán)境因素間不存在交互作用,但吸煙和飲茶與XPC基因多態(tài)的聯(lián)合作用可影響結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。BMI和飲茶與