[二-(2,4-二氯苯甲酰異羥肟酸)二苯基合錫](DPDCT)的藥代動力學研究.pdf

1、二-(2,4-二氯苯甲酰異羥肟酸)二苯基合錫(DPDCT)是課題組通過系統(tǒng)合成和大量篩選成功獲得的具有較高的抗腫瘤活性且毒性較低的新型有機錫類化合物。本文深入探討了DPDCT在大鼠體內(nèi)的藥物動力學行為，不僅為該類化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)，而且對改善該化合物的藥動學性質(zhì)、提高藥效和降低毒副作用提供了科學依據(jù)。
　　1.HPLC測定大鼠血漿中的DPDCT及DPDCT在大鼠體內(nèi)的吸收動力學實驗。采用甲醇沉淀蛋白法對大鼠血漿樣品進行預

2、處理，建立HPLC測定大鼠血漿中DPDCT含量的方法，使用DAS2.0軟件按照非房室模型的統(tǒng)計矩方法計算藥動學參數(shù)。色譜條件：色譜柱為DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流動相為甲醇:水(37:63，磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)、檢測波長為228nm、流速為0.8mL/min。實驗結(jié)果表明，大鼠單次尾靜脈注射12、6和3mg/kg的DPDCT后，三個劑量組的濃度-時間曲線下面積AUC分別為：282.174±28.614

3、、141.217±11.772和60.541±15.245μg/mL·min；半衰期t1/2分別為：142.882±19.778、51.241±20.063和43.677±29.666min；清除率CL分別為：3.381±1.981、0.036±0.005和0.045±0.014L·Kg。實驗結(jié)果表明，大鼠單次尾靜脈注射DPDCT后，半衰期較短，消除較快。
　　2.HPLC測定大鼠組織和排泄物中的DPDCT及DPDCT在大鼠體內(nèi)的

4、組織分布和排泄實驗。建立了HPLC測定各個組織及膽汁、尿液和糞便中DPDCT的方法。組織分布實驗色譜條件：流動相為甲醇:水(37:63，磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)，檢測波長為228nm，色譜柱為DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流速為0.8mL/min。在組織分布實驗中，單次尾靜脈注射6mg/kgDPDCT后，DPDCT分布廣泛，主要集中于腎臟、肝臟和肺臟等組織中，腎臟中分布最多，且在10min左右達到高峰后逐漸下

5、降。480min后在各個組織中已檢測不到DPDCT，說明原型藥在主要器官無蓄積。在排泄實驗中，單次尾靜脈注射6mg/kgDPDCT后，采用HPLC在不同時間點的膽汁、尿液及糞便均檢測不到原型化合物，說明DPDCT最終以代謝物的形式排泄。
　　3.DPDCT與大鼠血漿蛋白結(jié)合率的測定。建立了DPDCT在大鼠血漿中蛋白結(jié)合率的測定方法。采用HPLC測定大鼠血漿中藥物總濃度及游離藥物濃度，結(jié)合平衡透析法測定血漿蛋白結(jié)合率。DPDCT在質(zhì)

6、量濃度為0.2、1.0、5.0μg/mL時與大鼠的血漿蛋白結(jié)合率分別為(61.7±1.2)％、(56.5±2.0)%、(59.2±1.6)%。不同濃度組血漿蛋白結(jié)合率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。DPDCT具有中等強度的血漿蛋白結(jié)合率。
　　4.AAS測定大鼠血漿和組織中的錫及錫在大鼠體內(nèi)的藥物動力學實驗。建立了AAS測定血漿及各組織中錫的方法，并通過比較大鼠單次尾靜脈注射DPDCT后原型藥與錫的藥物動力學特征，更深入的了解該化合

7、物在大鼠體內(nèi)的藥物動力學過程。吸收動力學比較結(jié)果顯示，大鼠單次尾靜脈注射6mg/kg的DPDCT后，DPDCT與錫在大鼠體內(nèi)的藥動學參數(shù)AUC、t1/2和MRT有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，DPDCT的AUC、t1/2和MRT分別為錫的0.34、0.25和0.41倍。說明DPDCT在體內(nèi)大部分被代謝。組織分布比較結(jié)果顯示：5min時，各組織中錫與DPDCT的濃度無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，說明此時化合物在組織中主要以原型藥的形式存在。