重組人干擾素α2b微球的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf

1、本文以聚乳酸一乙醇酸共聚物(PLGA)為載體材料，采用復(fù)乳(W／O／W)溶劑揮發(fā)法制備了基因重組人IFNα-2b可注射緩釋微球。首先考察了不同處方IFNα-2b微球的體外釋藥特性。然后研究了IFNα-2b微球在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)特征，通過藥動學(xué)參數(shù)比較，對微球的制備處方進(jìn)行了評價。最后研究了IFNα-2b微球在恒河猴體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征。 首先按照本實(shí)驗(yàn)室已有的微球制備工藝專利[1]，以市售IFNα-2b凍干粉針為原料，制備了不

2、同黏度和濃度的PLGA微球，對所制備微球的體外釋藥特性進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示，黏度0.89dL／g、濃度15％的PLGA制備的IFNa-2b微球突釋效應(yīng)較小，體外可緩釋30天，具有較好的釋藥特性。然后以O(shè)．89dL／g-15％的PLGA為骨架材料，制備了含人血白蛋白(HSA)和不含HSA的IFNa-2b原液微球，作為本文藥動學(xué)和藥效學(xué)的主要研究對象。 在大鼠體內(nèi)IFNα-2b微球藥動學(xué)研究中，第一、考察了肌內(nèi)注射三種劑量(0.5

3、MIU、1 MIU、2MIU)IFNa-2b粉針對照組的藥動學(xué)特性。結(jié)果表明，IFNα-2b在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)特性符合二室模型，峰濃度與注射劑量呈線性相關(guān)。第二、比較了0.89dL／g-15％、1.13dL／g-15％、0.89dL／g-20％ PLGA的IFNα-2b微球在大鼠體內(nèi)緩釋效果。結(jié)果表明，主要藥動學(xué)參數(shù)——血藥濃度達(dá)峰時間(Tmax)、峰濃度(Cmax)、平均滯留時間(MRT)和藥時曲線下面積(AUC)均無顯著性差異(P>0

4、.05)。第三、比較了IFNa-2b粉針、0.89dL／g—15％P1.GA的IFNα-2b粉針微球、不含HSA的IFNa-2b原液微球、含HSA的IFNa-2b原液微球在大鼠體內(nèi)的緩釋效果。結(jié)果顯示，微球組問兩兩有顯著性差異(P<0.05)，微球和粉針組有非常顯著性差異(P<0.01)。大鼠單次肌內(nèi)注射0.5MIU上述IFNa-2b粉針和微球后，Tmax分別為0.75、1.5、8.0和12.0h；Cmax為5889.82、1275.3

5、4、2285.83和1404.09pg／ml；MRT為2.19、38.49、122.30和122.33h；AUC為11294.70、22278.6、59146.30和71096.14(pg／ml)*h。其中，含HSA IFNa-2b原液的微球組具有較好的緩釋特性。第四、比較O．89dL／g—15％PL,GA的含HSAIFNa-2b原液微球0.5MIU、1MIU、2MIU三種劑量在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特性。結(jié)果顯示， Cmax與注射劑量呈線性

6、相關(guān)(r=O．9997)。其中，單次肌內(nèi)注射2MIUIFNa-2b微球制劑后Tmax為1 2h、Cmax為5329.88pg／ml、AUC為1 92084(pg／ml)*h、MRT、為146.40h，血藥濃度可維持21天。在恒河猴體內(nèi)IFNα-2b微球的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究中，第一、考察了恒河猴肌內(nèi)注射IFNa-2b粉針和微球后藥動學(xué)特征，結(jié)果顯示，恒河猴單次肌內(nèi)注射15MIU IFNα-2b粉針和O．89dL／g-15％PL,GA微球后

7、，主要藥動學(xué)參數(shù)Tmax分別為2和9h，Cmax為22560.45和12539.13 pg／ml，MRT為7.59和43.55h，AUC為17474.1和299330(pg／ml)*h，均有非常顯著性差異(P

8、肌內(nèi)注射15MIU IFNa-2b粉針后新喋呤的Tmax為24h，Cmax為68.87nm01／L，濃度維持時間為264h。第三、以新喋呤濃度作為藥效學(xué)考察指標(biāo)，考察了肌內(nèi)注射IFNa-2b微球后新喋呤濃度隨時間的變化，研究了IFNa-2b微球?qū)愫雍锩庖呦到y(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。恒河猴單次肌內(nèi)注射15MIU IFNa-2b 0.89dL／g-15％PLGA微球制劑后，新喋呤的Tmax為24h，Cmax為34.94nmol／L，給藥后360小時內(nèi)