人脂源性干細(xì)胞移植治療ALS模型鼠及其作用機(jī)制的實驗研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文人脂源性干細(xì)胞移植治療ALS模型鼠及其作用機(jī)制的實驗研究姓名：顧然申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：張成20090601中山大學(xué)博士學(xué)位論文人脂源性干細(xì)胞移植治療ALS模型鼠及其作用機(jī)制的實驗研究毒性作用。而這一功能的實現(xiàn)主要是依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體E丸町2(在鼠類稱為GLT1)，約95％的谷氨酸經(jīng)由EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)至星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。在ALS病人及轉(zhuǎn)基因動物模型中均發(fā)現(xiàn)EAAT2選擇性減少，并伴有轉(zhuǎn)

2、運(yùn)體功能的下降，同時這一改變可隨疾病進(jìn)展而加劇。而以EAAT2為靶點的治療能延緩ALS模型動物的病情發(fā)展也從另一個角度表明了該轉(zhuǎn)運(yùn)體在ALS中的重要作用。目前ALS病因仍不清，發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，因此臨床缺乏有效的、靶點明確的治療措施。干細(xì)胞治療被認(rèn)為是一種很有前景的治療措施。已經(jīng)證明在成體器官中存在著干細(xì)胞，可以作為損傷的代償機(jī)制，在一定條件下這些干細(xì)胞能自我更新和增殖分化來修復(fù)受損的組織，但在廣泛的神經(jīng)退行性變中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏這種

3、自我修復(fù)功能。在SODl轉(zhuǎn)基因鼠中發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞功能缺陷，增殖率降低，在癥狀期神經(jīng)干細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)降低，因此人們試圖開發(fā)新的研究方向利用其他干細(xì)胞移植治療ALS。倫理問題限制了胚胎干細(xì)胞的應(yīng)用。來源問題是神經(jīng)干細(xì)胞最大的挑戰(zhàn)。而我們小組以往的實驗證實骨髓間質(zhì)細(xì)胞(marrowstromalcells，MSCs)移植治療ALS小鼠，能在一定程度上延長ALS小鼠的生存期，延緩發(fā)病時間，改善癥狀。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中

4、含有一種具有多向分化潛能的細(xì)胞群，稱為脂源性干細(xì)胞(adiposederivedstemcells，ADSCs)，其性質(zhì)與MSCs十分相似。ADSCs能夠向成骨，成軟骨，成肌等方向分化，并能分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。更重要的是ADSCs在一定的條件下能分泌多種生長因子及抗細(xì)胞凋亡因子，而實驗表明多種營養(yǎng)因子，如膠質(zhì)源性神經(jīng)生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等，均可推遲突變SODl轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病時間或延長其存活期。在臨床應(yīng)用方面，和MSCs相比取材