現代分析技術在新型鉑類抗癌候選藥物(SM54111)研發(fā)中的應用.pdf

1、順鉑類配合物是臨床上最為常用的癌癥化療藥物，遵循其抗癌作用的構效關系，針對其溶解性、穩(wěn)定性、毒性和耐藥性等方面的缺陷，設計和合成新的鉑類抗癌物質，是研究、發(fā)現和開發(fā)藥效更好、毒性更低的鉑類抗癌藥物的可行途徑。本課題即對一種新穎順鉑類抗癌物質1R，2R-環(huán)己二胺-3，5-二異丙基水楊酸根合鉑(Ⅱ)(1R，2R-cyclohexano-diamoni-3，5-diisopropylsalisilic-Pt(Ⅱ)，SM54111)進行了前瞻性

2、臨床前基礎藥學研究。首先針對其似藥性，通過建立HPLC-ESI-MS方法，對SM54111的純度和有關物質進行研究和測定，證實其純度約為96％，對光照和熱穩(wěn)定。通過建立HPCE聯用ESI-MS方法，對SM54111在溶液中的穩(wěn)定性進行研究和測定，證實其在pH5.0-9.0的溶液中穩(wěn)定，為制劑研究和開發(fā)提供必要的依據。測定了SM54111的油水分配系數P，其logP值為2.72，作為劑型開發(fā)的重要參數，并用于預測其體內藥代動力學特征。

3、 通過建立ICP-MS分析方法，對SM54111在家兔體內的藥代動力學進行了實驗研究。結果表明，在2.5mg/kg、5.0mg/kg和9.0mg/kg靜脈注射劑量下，初始濃度C0依次為8.68±0.80，20.04±1.92，和28.88±2.32mg/L；血漿消除半衰期t1/2β依次為29.1±4.8，35.2±7.5，和29.4±2.8h；藥時曲線下面積AUC0-t為94.0±12.9，251.3±40.1，和396.9±61.

4、1mg/L/h；分布容積Vd分別為0.285±0.047，0.307±0.081和0.294±0.017L；清除率CL為0.026±0.004，0.019±0.002，和0.0.022±0.004L/h。根據AIC最小標準擬合，R2值均等于0.999，表明SM54111在家兔體內的代謝遵循二室開放模型，以其初濃度C0和AUC對劑量進行線性考察，證明在上述3個劑量下，SM54111呈線性代謝，未見吸收、分布或排泄飽和。 進一步對S

5、M54111在SD大鼠體內的組織分布、尿液和糞中排泄進行了實驗研究。結果表明，在3.0mg/kg靜脈注射劑量下，消除半衰期t1/2β為11.6±9.9h，藥時曲線下面積AUC為20.6±10.3mg/L/h，分布容積Vd為0.36±0.03L，清除率CL為0.156±0.080L/h。與心、脂肪、腦、睪丸或卵巢等組織相比，分布在脾、肝和腎中的濃度具有極其顯著(P<0.001)的差異，分布在肺中的濃度具有非常顯著(P<0.005)的差異。

6、SM54111主要從尿中排泄，96h累積排泄約30％，其中糞中排泄約占5％。 在上述研究的基礎上，進一步研究、試制了SM54111脂質體，對SM54111脂質體的各項指標如包封率、粒徑及分布、形貌和初步穩(wěn)定性等進行了測定和表征，為SM54111的進一步開發(fā)研究奠定了基礎。 綜上所述，本課題建立了鉑類抗癌候選藥物SM54111的HPLC、HPLC-ESI-MS、HPCE和ICP-MS等分析方法，對其似藥性、臨床前藥代動力學