靶向順鉑膠束藥物的制備及其在癌癥治療中的應(yīng)用.pdf

1、納米藥物是一種以納米級高分子微粒為藥物載體而制成的一種新型藥物。由于納米藥物能夠增加難溶藥物的溶解度、降低藥物毒副作用，具有緩釋、延長藥物作用時間、靶向給藥等特點(diǎn)。因此，成為目前藥物研究的重點(diǎn)之一。聚合物膠束是納米藥物載體的一種，具有小尺寸、熱力學(xué)穩(wěn)定和靶向性等優(yōu)點(diǎn)。聚合物膠束是由兩親性的高分子物質(zhì)在水中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，主要由親水性的外殼和疏水性的內(nèi)核構(gòu)成。疏水性的藥物與膠束內(nèi)核通過疏水性相互作用、靜電作用和氫鍵作用進(jìn)入膠束內(nèi)

2、部，從而增加其溶解度，提高了生物利用率。本論文的主要工作集中在：設(shè)計合成一系列順鉑聚合物膠束抗癌藥物，對其結(jié)構(gòu)、載藥量、藥物的控制釋放行為、體外細(xì)胞毒性和細(xì)胞吞噬情況及體內(nèi)藥物療效和毒副作用進(jìn)行較為深入的研究。具體內(nèi)容如下：
　　 第一章緒論
　　 納米技術(shù)作為一門綜合性的技術(shù)體系，受到各行各業(yè)的廣泛關(guān)注。近年來，納米技術(shù)為癌癥診斷和治療提供了有效的手段，成為醫(yī)藥領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。小分子廣譜抗癌藥物，雖然具有較高的抗癌活性

3、，但存在水溶性差、毒副作用較大等缺點(diǎn)，致使在臨床上的使用大大受到限制。通過納米技術(shù)，將小分子藥物與高分子載體結(jié)合，制成的納米藥物，不但增加了難溶藥物的水溶性，還具有緩慢釋放藥物、靶向腫瘤組織等優(yōu)點(diǎn)。本章綜述了納米藥物的研究進(jìn)展、作用原理和特點(diǎn)，特別是聚合物膠束納米藥物的性質(zhì)及在腫瘤治療中的應(yīng)用。
　　 第二章高分子順鉑膠束藥物的制備和表征
　　 高分子順鉑膠束藥物的制備：利用葉酸(FA)與H2N-PEG-NH2反應(yīng)所制得

4、的FA-PEG-NH2接枝聚天冬酰亞胺，再用不同的氨基酸開環(huán)，合成了聚天冬氨酸衍生物FA-PEG-g-PAAsp，以其為高分子載體與抗癌藥物順鉑(CDDP)反應(yīng)，經(jīng)自組裝制得高分子順鉑膠束。未接有葉酸基團(tuán)的mPEG-g-PAAsp-CDDP膠束藥物根據(jù)相似的過程制得。通過核磁共振氫譜(1H NMR)對高分子載體進(jìn)行了表征，并使用芘熒光探針法、ICP-AES、UV-vis、DLS和TEM對順鉑膠束的性質(zhì)進(jìn)行了測定。
　　 第三章高

5、分子順鉑膠束藥物的評價
　　 利用FA-PEG-g-PAAsp和CDDP自組裝而成的具有核殼結(jié)構(gòu)的高分子順鉑膠束藥物，通過控制釋放實(shí)驗(yàn)，表明其具有良好的緩慢釋放CDDP的效果。通過對膠束藥物及其載體的毒性實(shí)驗(yàn)、游離葉酸競爭實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)，表明與PEG-g-PAsp-Ami-CDDP膠束相比，F(xiàn)A-PEG-g-PAAsp-CDDP膠束具有更大的抗腫瘤活性，由此可以推斷，F(xiàn)A-PEG-g-PAsp-Ami-CDDP膠束中FA具有

6、誘導(dǎo)膠束藥物靶向葉酸受體表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表面的作用。此外，通過對順鉑和高分子順鉑膠束藥物體內(nèi)療效及毒副作用的評估實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然小分子順鉑藥物具有良好的抑制腫瘤生長的作用，但其毒副作用非常大。高分子順鉑膠束藥物也表現(xiàn)出較好的治療效果，特別是鍵連有葉酸靶向基團(tuán)的。FA-PEG-g-PAsp-Ami-CDDP膠束，與沒有鍵連葉酸靶向基團(tuán)的mPEG-g-PAsp-Ami-CDDP膠束相比，對腫瘤的治療效果顯著增加。數(shù)據(jù)顯示，高分子順鉑膠束藥物對裸