無載體高載藥量的納米藥物的制備、表面功能化及其在癌癥治療方面的應(yīng)用研究.pdf

1、癌癥，是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一，有效地治療癌癥對于提高患者的生存質(zhì)量、減輕患者的痛苦、降低死亡率具有十分重要的意義。化療是腫瘤治療中不可缺少的重要方法之一。但是，由于目前臨床用于腫瘤治療的大多數(shù)化療藥物顯示出低的水溶性、有限的穩(wěn)定性、快速的血液清除和缺乏對腫瘤部位的靶向性，進(jìn)入體內(nèi)后腫瘤組織與正常組織都有分布，因此在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷了人體正常組織細(xì)胞，從而導(dǎo)致療效低、毒副作用強(qiáng)等缺點(diǎn)。因此，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效果并

2、減少其毒副作用成為臨床目前亟待解決的問題，開發(fā)更好的藥物傳輸系統(tǒng)對于腫瘤的治療已迫在眉睫。
　　隨著納米生物技術(shù)的發(fā)展，納米材料作為一種新型抗腫瘤藥物載體為癌癥治療提供了新的希望。這些載藥系統(tǒng)有許多傳統(tǒng)分子態(tài)藥物所不具有的優(yōu)點(diǎn)，比如可以顯著提高藥物的溶解速率，促進(jìn)藥物的吸收，并提高生物利用度；還可以增強(qiáng)藥物對病變部位的導(dǎo)向性和對組織的滲透性，控制藥物釋放，進(jìn)而提高療效、降低副作用。然而，這些藥物載體本身是惰性的，僅僅是作為藥物傳輸

3、的工具。而在大多數(shù)的藥物傳輸系統(tǒng)中，載體占很大一部分比重，而藥物只占很少一部分。大量載體的存在會帶來許多嚴(yán)重的問題，比如：載藥量低（通常不大于10%），以及載體的生物毒性和體內(nèi)代謝問題等等，使其應(yīng)用受到很大的限制。因此，如何盡可能少的使用載體而選擇高載藥量的藥物傳輸工具是非常必要的。鑒于此，在本論文中，我們通過一些簡單的方法設(shè)計(jì)合成了幾種基于無載體的、純疏水藥物納米顆粒的藥物傳輸系統(tǒng)，并采用表面修飾的方法，賦予其優(yōu)異的水相分散性和生物環(huán)

4、境穩(wěn)定性，從而將其應(yīng)用于體內(nèi)、外的癌癥治療研究。同時(shí)考察了納米藥物的形貌對癌癥治療效果的影響，并通過將藥物納米顆粒與一些光熱治療試劑進(jìn)行復(fù)合達(dá)到多種治療方式協(xié)同治療的目的。主要的研究結(jié)果概括如下：
　　1.使用溶劑交換法制備得到了10-羥基喜樹堿(10-hydrocamptothtecin，HCPT)納米顆粒，然后使用雙親性表面活性劑C18PMH-PEG或C18PMH-PEG-FA通過與顆粒表面的疏水-疏水相互作用對顆粒表面進(jìn)行修

5、飾，使之具備良好的水相分散性和生物環(huán)境穩(wěn)定性。經(jīng) C18PMH-PEG-FA修飾的藥物納米顆?？梢詫?shí)現(xiàn)靶向給藥，對特定的受體過表達(dá)的癌細(xì)胞具有高的選擇性以及顯著的治療效果。對小鼠的治療結(jié)果表明：在藥物劑量相同時(shí)，相對于臨床用賦形劑混合物溶解的分子態(tài)HCPT藥物，表面功能化的HCPT納米顆粒具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果，并且小鼠無明顯的體重變化。值得指出的是，由于在制備的過程中沒有加入任何表面活性劑等惰性試劑，因此可以避免在傳統(tǒng)的載藥系統(tǒng)中因使用

6、大量的惰性載體而可能帶來的生物安全性和體內(nèi)代謝等問題。
　　2．通過設(shè)計(jì)合成了兩種不同形貌的HCPT納米晶(納米球(NSs)和納米棒(NRs))，經(jīng)表面修飾后使兩者具有類似的水化動力學(xué)直徑和表面電荷。進(jìn)一步研究了這兩種形貌的藥物納米粒子對于細(xì)胞的內(nèi)在化效率以及在體內(nèi)、外的抗癌效果的影響。研究結(jié)果表明，相比于HCPT NSs，HCPT NRs具有更快的細(xì)胞內(nèi)在化速率、更強(qiáng)的細(xì)胞殺傷能力和抗腫瘤效果。此研究表明藥物納米晶的形貌是一個能

7、夠明顯影響癌癥治療效果的重要參數(shù)，為未來納米藥物的設(shè)計(jì)提供了有效的參考依據(jù)。
　　3.我們通過溶劑交換與表面還原的方法制備得到了HCPT NPs@Au核殼型復(fù)合藥物納米顆粒。其經(jīng)表面修飾后展現(xiàn)了優(yōu)良的水相分散性和穩(wěn)定性，而且在近紅外區(qū)域展現(xiàn)出很強(qiáng)的表面等離子共振吸收，在近紅外激光(λ=808nm)的照射下具有很高的光熱轉(zhuǎn)化效率，能夠集化療和熱療于一體。體外的細(xì)胞毒性結(jié)果顯示，熱療-化療協(xié)同治療對細(xì)胞的殺傷能力要強(qiáng)于單純的熱療或化療

8、。此外，所獲得的復(fù)合納米顆粒在體內(nèi)具有較長的血液循環(huán)時(shí)間，通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位具有超高的富集。小鼠的治療效果表明：相對于單一的熱療或化療，復(fù)合納米藥物的協(xié)同治療可以實(shí)現(xiàn)小鼠腫瘤完全消失并不再復(fù)發(fā)，顯示出非常好的治療效果，同時(shí)對小鼠無明顯的毒副作用。
　　綜上所述，表面功能化的高載藥量的納米藥物輸送體系具有明顯優(yōu)異于傳統(tǒng)癌癥治療系統(tǒng)的效果，可望為今后新的藥物傳輸體系的研究與開發(fā)提供一些依據(jù)和技術(shù)支持。同時(shí)其也對臨床產(chǎn)生一定的借鑒