1-甲酰基-4,5-二甲氧基-8-(1-羥烷基)-9,10-蒽醌的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、腫瘤是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病。蒽醌環(huán)類化合物有著顯著的抗癌活性，但是，由于這類藥物毒性大（如心血管毒性），副作用多，而且容易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性，臨床應(yīng)用受到一定的限制。我們以提高抑瘤活性，降低毒副作用為原則，在充分研究了蒽醌類抗腫瘤藥物作用機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，以1,8-二羥基蒽醌為原料,經(jīng)甲基化、還原反應(yīng)制得1,8-二甲氧基蒽（2），再以DMF為甲?；噭┰赑OCl3作用下得到1,8-二甲?；?4

2、,5-二甲氧基蒽（3），（3）經(jīng)和一系列溴代烷制備的格氏試劑反應(yīng)制得1-甲?；?4，5-二甲氧基-8-（1-羥烷基）蒽衍生物（4a~4h），1-甲?；?4，5-二甲氧基-8-（1-羥烷基）-9，10-蒽醌（5a~5h）由硝酸鈰銨作為氧化劑將蒽氧化成蒽醌實(shí)現(xiàn)。設(shè)計(jì)合成的了16個(gè)目標(biāo)化合物(4a~4h,5a~5h)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR,13C-NMR予證實(shí)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。
　　對(duì)化合物(3)、(4) a~h、(5)a~h進(jìn)行

3、了體外抗腫瘤活性測(cè)試?；衔铮?）和大多數(shù)化合物（4）對(duì)小鼠白血病細(xì)胞P388不表現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性，其中5個(gè)無(wú)細(xì)胞毒作用，3個(gè)為弱效，其細(xì)胞毒性無(wú)明顯規(guī)律性。
　　大部分化合物（5）對(duì)小鼠白血病細(xì)胞P388有明顯細(xì)胞毒作用，其中3個(gè)表現(xiàn)為弱效，5個(gè)化合物表現(xiàn)為強(qiáng)效，隨著濃度的降低，化合物5a,5b,5c的細(xì)胞毒性迅速下降，化合物5d,5e則不受其濃度降低的影響而保持強(qiáng)細(xì)胞毒作用。初步分析了其構(gòu)效關(guān)系：側(cè)鏈烷基中碳數(shù)小于等于6時(shí)顯示

4、較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，而超過(guò)6個(gè)碳原子細(xì)胞毒性減小。從這一現(xiàn)象中推測(cè)側(cè)鏈烷基取代基小時(shí)，化合物與DNA之間的親合力有所增大，隨著取代基體積的增加空間阻力變大，不適合化合物與DNA之間的結(jié)合。
　　總體細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：?jiǎn)渭兊妮飙h(huán)或蒽環(huán)和側(cè)鏈羥烷基的共同作用都不能發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒作用。這可能因?yàn)檩祯h(huán)部分才是與腫瘤細(xì)胞DNA作用的主要凹槽，而側(cè)鏈羥烷基部分則是次要凹槽。只有蒽醌母核和適當(dāng)長(zhǎng)度的側(cè)鏈羥烷基的共同作用才能達(dá)到較好抑瘤效果。