Graves病患者131Ⅰ治療前后氧化應(yīng)激狀態(tài)、生存質(zhì)量及臨床療效評價.pdf

1、目的:Graves病(GD)是甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢，hyperthyroidism)中一種較為嚴重的疾病亞型，也是最為常見的一種亞型。高甲狀腺激素水平導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境不同程度的紊亂，對多個系統(tǒng)造成損害，包括鈣磷代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常及心血管系統(tǒng)發(fā)病風(fēng)險增加等。其病理生理機制與激活免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)心理防御機制有關(guān)。131I治療是目前常用的治療GD的方法，但是，131I治療仍無法使GD患者維持理想的機能狀態(tài)，可能產(chǎn)生亞臨床甲狀

2、腺功能亢進（Subclinical hyperthyroidism，簡稱亞臨床甲亢）或亞臨床甲狀腺功能減退（Subclinical hypothyroidism，簡稱亞臨床甲減），從而影響患者的生存質(zhì)量（quality of life，QOL），但相關(guān)研究尚缺乏系統(tǒng)隨訪和有效評估。
　　本研究納入接受131I治療的GD患者，隨訪一年，評價患者治療前后臨床療效，檢測機體氧化應(yīng)激狀態(tài)，評估生存質(zhì)量狀況及疾病影響程度等。探討131I治療

3、對GD患者病情、氧化應(yīng)激狀態(tài)及生存質(zhì)量狀況的變化，為改善GD患者愈后、提高整體生存質(zhì)量提供依據(jù)。
　　第一部分隨訪設(shè)計與樣本脫落分析
　　方法:
　　1.納入擬診為Graves病的患者，簽署知情同意書，進行病情評估與診斷，根據(jù)ICD-10診斷系統(tǒng)Graves病診斷標準(E05.0)診斷為Graves病，患者自愿在核醫(yī)學(xué)科接受131I治療，建立隨訪檔案。根據(jù)隨訪情況，記錄失訪與納入情況。
　　2.列聯(lián)表分析失訪對象

4、的性別構(gòu)成、既往治療情況、經(jīng)濟狀況、城鄉(xiāng)來源等因素與失訪的關(guān)聯(lián)。
　　結(jié)果:共有失訪患者57例，失訪率為15.2％，其中男性10例，女性47例，男女失訪率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，x2=1.182，P=0.331;接受過抗甲狀腺藥物治療組與未接受過抗甲狀腺藥物治療組患者失訪率存在有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，x2=19.137，P=0.000;失訪患者在城鄉(xiāng)分布中存在統(tǒng)計學(xué)意義的差異，x2=5.591，P=0.018，來自農(nóng)村的占的比例較大;在不同

5、家庭收入的兩組中的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，x2=0.453，P=0.501。
　　第二部分 Graves病患者131I治療前后甲狀腺激素軸功能狀態(tài)及其影響因素
　　方法:
　　1.319例接受131I治療的患者，男性77例，女性242例，分別在接受131I治療前(0m)、治療后第一月(1m)、第三月(3m)、第6月(6m)、第9月(9m)及第12月(12m)上午約8:00-9:30采集肘靜脈血標本離心處理，血清分裝保存?zhèn)?/p>

6、測。
　　2.放射免疫分析方法測定血清FT3、FT4，免疫放射分析法測定sTSH水平，電化學(xué)發(fā)光法測定甲狀腺激素受體抗體(TRAb)和甲狀腺過氧化酶抗體(Anti-TPO)水平。
　　3.根據(jù)血清FT3、 FT4、sTSH水平將接受131I治療的GD患者分為正常組、甲亢組、亞臨床甲亢組、甲減組和亞臨床甲減組五組不同臨床結(jié)局組。
　　4.統(tǒng)計分析:采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，應(yīng)用雙因素方差分析方法分析不同時間點FT3、

7、FT4、sTSH、TSRAb、Anti-TPO水平差異，雙變量相關(guān)分析方法分析它們之間的關(guān)聯(lián);列聯(lián)表分析法分析五種不同臨床結(jié)局組間年齡、性別構(gòu)成差異，分析不同病程、是否接受過內(nèi)科藥物治療、甲狀腺大小與131I治療后不同結(jié)局的關(guān)系，采用方差分析比較五組間的最高吸131I率的差異。
　　結(jié)果:
　　1.口服131I前后不同隨訪時間點患者甲狀腺功能狀態(tài):131I治療后的不同時間，正常組、甲亢組、亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組、甲減組例

8、數(shù)不同，隨訪至12月，正常組157例，甲亢組34例，亞臨床甲亢組42例，亞臨床甲減組54例，甲減組32例。
　　2.在不同的隨訪時間患者血清各因子平均水平比較，F(xiàn)T3比較F=4792.747，P=0.000，組間LSD法兩兩比較，12m與9m相比P=0.032，余各組間比較P均小于0.001; FT4比較F=3736.461，P=0.000，12m與9m相比P=0.002，余各組間比較P均小于0.001; sTSH比較F=226.

9、953，P=0.000，1m、3m與0m相比，P值分別為0.797、0.238，3m與1m相比，P=0.355，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余不同時間點組間相比，P值均小于0.001;TRAb比較F=1861.105，P=0.000，9m、12m與6m相比P值分別為:0.058、0.158，其余不同時間點組間相比，P值均小于0.001; Anti-TPO比較F=5566.528，P=0.000，12m與9m相比，P=0.003，其余不同時間點組

10、間相比，P值均小于0.001。
　　3.口服131I前后不同隨訪時間點各甲狀腺激素水平變化的相關(guān)性分析:
　　FT3與FT4，、TRAb、Anti-TPO正相關(guān)，與sTSH負相關(guān)，r值分別是:0.957、0.905、0.627和-0.370，P均小于0.001;FT4與TRAb、Anti-TPO正相關(guān)，與sTSH負相關(guān)，r值分別是:0.859、0.600和-0.350，P值均小于0.001;sTSH與TRAb、Anti-TP

11、O負相關(guān)，r值分別是-0.370、-0.230，P值均小于0.001;TRAb與Anti-TPO正相關(guān)r=0.604，P=0.000。
　　4.隨訪12月末治療結(jié)局與相關(guān)因素分析:于隨訪12m末，正常組、亞臨床甲亢組、甲亢組、亞臨床甲減組、甲減組間年齡、吸131I率單因素方差分析，組間年齡差異無顯著性F=1.471，P=0.211;吸131I率差異存在顯著性(F=53.759;P=0.000)。患者按性別、以1年為界按不同病程、既

12、往用藥、甲狀腺大小及有無家族史分層，應(yīng)用列聯(lián)表分析五種臨床結(jié)局組間患者構(gòu)成比差異，x2值分別為:4.061、2.507、29.372、16.558、116.819，P值分別為:0.398、0.643、0.000、0.035、0.000。
　　第三部分 Graves病患者131I治療前后氧化應(yīng)激狀態(tài)變化
　　方法:
　　1.病例組為“第二部分”319例GD患者，另納入與GD組年齡相差不超過2歲的健康對照，共90例，其中男

13、性22例，女性68例，同第二部分采集處理標本。
　　2.光電比色法（Photoelectric colorimetry）測定血清丙二醛(MDA)、超過氧化物歧化酶(SOD)水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活性。
　　3.統(tǒng)計分析:獨立樣本t檢驗比較在不同時間點與對照組血清SOD、MDA水平及NF-κ B活性的差異;雙因素方差分析分析SOD、MDA、NF-κ B在不同隨訪點變化情況;單因素方差分析

14、分析12m時臨床結(jié)局不同組間SOD、MDA、NF-κ B的差異;pearson相關(guān)分析分析SOD、MDA、NF-κ B及其與甲狀腺功能軸激素水平之間的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1.應(yīng)用獨立樣本t檢驗分析服用131I患者在不同隨訪時間點血清MDA水平、Cu/ZnSOD、MnSOD及NF-κ B活性與對照組差異均有顯著性，9m時，MDA和NF-κB病例與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，t值分別為:-2.614、-2.369;P值分別

15、為0.010、0.019，12m時，MDA和NF-κ B病例與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，t值分別為:-0.750、-0.608;P值分別為:0.453、0.543。MDA與NF-κ B在其它時間點及Cu/ZnSOD、MnSOD在各時間點血清水平與對照相比P值均小于0.001。
　　2.雙因素方差分析服用131I患者組血清MDA水平、Cu/ZnSOD、MnSOD及NF-κ B活性在不同隨訪時間點均數(shù)比較差異均具有顯著性，F(xiàn)MDA

16、=35586.594,P=0.000;FCu/ZnSOD=19139.699, P=0.000;FMnSOD=6813.408,P=0.000; FNF-κB=7032.432, P=0.000。
　　3.應(yīng)用pearson相關(guān)分析分析患者組各指標相關(guān)性?；颊呓M血清FT3水平與血清FT4、TRAb、Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD呈正相關(guān)，r值分別為:0.957、0.905、0.627、0.487、0.664

17、、0.228，P值均小于0.000，與sTSH和NF-κB負相關(guān)，r值分別為:-0.370和-0.384，P值均小于0.000; FT4與TRAb、Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD和NF-κB呈正相關(guān)，r值分別為:0.859、0.600、0.476、0.648、0.203、0.372，P值均小于0.000，與sTSH呈負相關(guān)，r=-0.350，P=0.000; sTSH與TRAb、Anti-TPO、MDA、Cu/Z

18、nSOD、MnSOD和NF-κ B均呈負相關(guān)，r值分別為:-0.370、-0.330、-0.489、-0.506、-0.430和-0.365，P值分別為:0.000、0.034、0.000、0.000、0.010和0.000; TRAb與Anti-TPO、MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD呈正相關(guān)，r值分別為:0.604、0.382、0.592和0.256，P值均小于0.000，TRAb與NF-κ B無統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)，r=0.208

19、，P=0.056; Anti-TPO與MDA、ZnSOD、MnSOD、NF-κ B成正相關(guān)關(guān)系，r值分別為:0.464、0.440、0.236、0.230，P值均小于0.000; MDA與Cu/ZnSOD、MnSOD、NF-κB呈正相關(guān)，r值分別為:0.323、0.327和0.235，P值均小于0.000，Cu/ZnSOD和MnSOD呈正相關(guān)，r=0.476，P=0.000; NF-κ B與Cu/ZnSOD、MnSOD之間無統(tǒng)計學(xué)意義的

20、相關(guān)，r值分別為:0.223、0.106，P值分別為0.053、0.329。
　　4.12m時，正常組、甲亢、亞臨床甲亢、亞臨床甲減組和甲減組間各氧化應(yīng)激指標比較，MDA、Cu/ZnSOD、MnSOD和NF-κB均存在有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，F(xiàn)值分別為:21.540、1923.347、142.134、32.887，P值均小于0.000。MDA在正常組與亞臨床甲亢組、甲亢組組間差異存在顯著性，正常組血清水平較低，P值均小于0.000，正

21、常組與亞臨床甲減組、甲減組間無統(tǒng)計學(xué)意義的差異，P分別為:0.055、0.161; Cu/ZnSOD則在正常組最低，在其余各組均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值均小于0.001;MnSOD在亞臨床甲亢組、甲亢組及甲減組均高于正常組，且在甲亢與甲減組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.405)，NF-κ B在甲亢組高于其它各組，P值小于0.001，正常組均低于其他各組，P＜0.05。
　　第四部分131I治療Graves病患者生存質(zhì)量狀況評

22、估
　　方法:
　　1.納入研究對象分別在接受131I治療前(0m)治療后第6月(6m)、12月(12m)評定生存質(zhì)量問卷（QLS）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表(SDS)、社會功能缺陷篩查量表(SDSS)及疾病影響程度量表。
　　2.統(tǒng)計分析:雙因素方差分析比較GD患者接受131I治療前與治療后6m、12m的SAS、SDS、SDSS、SIP與SF-36等問卷評分的差異;單因素方差分析分析臨床結(jié)局不同組組間上述

23、各問卷評分的差異;相關(guān)分析方法統(tǒng)計各相關(guān)生存質(zhì)量問卷之間的相關(guān)性，logistic回歸分析影響患者一年末生存質(zhì)量狀況的影響因素。
　　結(jié)果:
　　1.131I治療前、治療后6m及12m時各量表總分及因子分均數(shù)均存在統(tǒng)計學(xué)意義的差異，治療后SAS、SDS、SIP總分及各因子分評分降低，SF-36量表總分與各因子分均較治療前有所升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后12m與6m相比，SAS、SDS、SDSS、SIP總分、SIP因子分S

24、D-Ⅱ、SR、W與SF-36因子分RP、BP、VT、SF差異無顯著性;SIP因子分SD-Ⅰ、HM、RP與SF-36總分及因子分PF、GH、RE、HT差異有顯著性，SIP因子分SD-Ⅰ、HM、RP較6m時高，而SF-36總分及因子分PF、GH、RE、HT較6m時低。
　　2.治療后6m、12m時不同臨床結(jié)局組各量表總分及SIP因子分SD-Ⅰ、SD-Ⅱ、SR、W、RP與SF-36因子分PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、HT差異

25、均有顯著性，且P值均小于0.001，SIP量表HM因子分在6m與12m時差異均無顯著性。
　　6m時，不同結(jié)局組間兩兩比較，不同臨床結(jié)局組間SAS總分比較，形成4個均衡子集:正常組;亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.058);亞臨床甲減組和甲減組（P=0.426）;甲亢組。SDS總分形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組和甲亢組(P=0.060);甲減組。SDSS總分比較，形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組、亞

26、臨床甲亢組和甲減組（P=0.273）;甲亢組。SIP總分比較結(jié)果表現(xiàn)3個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組、亞臨床甲亢組和甲減組(P=0.393);甲亢組。SD-Ⅰ因子分形成3個均衡子集:正常組和亞臨床甲減組(P=0.086);亞臨床甲減組、亞臨床甲亢組和甲減組(P=0.315);甲亢組。SD-Ⅱ因子分均數(shù)形成2個均衡子集:正常組;亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組、甲減組和甲亢組（P=0.409）。SR因子分均數(shù)比較形成2個均衡子集:正常組;亞臨

27、床甲減組、亞臨床甲亢組、甲減組、甲亢組（P=0.065）。W均數(shù)形成1個均衡子集(P=0.057)。HM因子分形成了一個均衡子集(P=0.577)。RP分形成2個均衡子集:正常組、亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組和甲減組(P=0.127);亞臨床甲亢組、甲減組和甲亢組(P=0.070)。SF-36總分形成2個均衡子集:正常組;甲亢組、甲減組、亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組(P=0.863)。PF因子分形成2個均衡子集:甲亢組、甲減組、亞臨床甲亢組

28、和亞臨床甲減組(P=0.880);正常組。RP因子分形成2個均衡子集:甲亢組、甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.690);正常組。BP因子分形成3個均衡子集:亞臨床甲亢組;甲亢組、甲減組和亞臨床甲減組(P=0.287);正常組。GH因子分形成2個均衡子集:甲亢組、甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.128);正常組。VT因子分形成2個均衡子集:亞臨床甲減組、甲減組、甲亢組和亞臨床甲亢組（P=0.264）;正常組。SF因

29、子分形成2個均衡子集:亞臨床甲亢組、甲亢組、亞臨床甲減組和甲減組(P=0.143);正常組。RE因子分形成3個均衡子集:甲減組、亞臨床甲亢組、亞臨床甲減組(P=0.133);甲亢組;正常組。HT因子分形成2個均衡子集:甲亢組、甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組（P=0.286）;正常組。
　　12m時，不同臨床結(jié)局組間SAS總分比較形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組(P=0.513);甲減組和甲亢組(P=0.18

30、5)。SDS總分比較形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組（P=0.378）;甲減組和甲亢組(P=0.349)。SDSS總分比較形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組(P=0.956);甲減組和甲亢組(P=0.098)。SIP總分形成4個均衡子集:正常組;亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組(P=0.523);甲減組;甲亢組。SD-Ⅰ均數(shù)比較形成2個均衡子集:正常組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.089);甲亢組

31、和甲減組(P=0.681)。SD-Ⅱ均數(shù)比較形成4個均衡子集:正常組;亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組（P=0.080）;亞臨床甲亢組和甲減組(P=0.196);甲亢組。SR因子分均數(shù)比較形成3個均衡子集:正常組、亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組(P=0.524);甲減組;甲亢組。W均數(shù)形成2個均衡子集:亞臨床甲亢組、正常組和亞臨床甲減組（P=0.686）;甲減組和甲亢組(P=0.870)。HM因子分形成了一個均衡子集(P=0.102)。RP因子分

32、比較結(jié)果形成3個均衡子集:正常組;亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.797);甲亢組和甲減組(P=0.297)。
　　SF-36總分形成4個均衡子集:甲亢組;甲減組;亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.984);正常組。PF因子分比較，形成3個均衡子集:甲亢組;甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組（P=0.903）;正常組。RP因子分比較形成3個均衡子集:甲亢組;甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.385);正常組。BP因

33、子分各組間均數(shù)形成3個均衡子集:甲亢組和甲減組(P=0.964);亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組（P=0.376）;正常組。GH因子分形成3個均衡子集:甲亢組;甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.966);正常組。VT因子分比較形成4個均衡子集:甲減組和甲亢組（P=0.426）;亞臨床甲亢組;亞臨床甲減組;正常組。SF因子分各組間均數(shù)形成2個均衡子集:甲亢組、甲減組、亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組（P=0.053）;正常組。RE因子分形

34、成2個均衡子集:甲減組、甲亢組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.056);正常組。HT因子分各組間均數(shù)比較形成3個均衡子集:甲亢組;甲減組、亞臨床甲亢組和亞臨床甲減組(P=0.123);正常組。
　　3.單因素方差分析接受131I治療后6m、治療12m時GD患者恢復(fù)正常組與健康對照組SF-36評分差異。結(jié)果顯示:三組間SF-36總分、因子分PF、RP、VT、SF、RE、HT間均存在統(tǒng)計學(xué)意義的差異，并采用SNK法進行兩兩比較，

35、6m時SF-36總分、因子分RP、VT、SF、RE、HT均低于健康對照組，余各因子分差異無統(tǒng)計學(xué)意義;12m時，SF-36總分、因子分PF、SF、RE、HT結(jié)果均低于健康對照組，余各因子分差異無統(tǒng)計學(xué)意義;12m與6m相比，PF、RE有所降低，而RP、VT、SF有所增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4.用于評定生存質(zhì)量狀況的相關(guān)量表總分進行了pearson相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各量表相關(guān)性較好，SAS評分與SDS、SDSS、SIP評分正相

36、關(guān)，r分別為0.975、0.913、0.891，與SF-36量表總分負相關(guān)，r=-0.567; SDS評分與SDSS、SIP評分正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為:0.901、0.884，與SF-36總分負相關(guān)，r=-0.563;SDSS評分與SIP總分正相關(guān)(r=0.924)，與SF-36負相關(guān)，P=0.000; SIP與SF-36負相關(guān)，r=-0.640。相關(guān)系數(shù)檢驗P值均小于0.001。
　　5.隨訪12m時，以SDSS量表分值2為界線

37、，將患者分為社會功能正常組及社會功能異常組，將甲狀腺大小、攝碘率、是否伴有眼病、入組時FT3、FT4、TSH、TRAb、TPO、MDA、ZnSOD、MnSOD、NF-κB等作為協(xié)變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，攝碘率、伴眼病、入組時FT3、TSH、ATP、MDA、NF-κ B水平為有顯著性變量，回歸系數(shù)分別為:0.054、-1.077、0.239、20.703、0.316、2.788、-219.715，P值分別為:0.041、0.04

38、4、0.006、0.004、0.000、0.000、0.000。
　　結(jié)論:
　　1.服用131I是治療Graves病的一種安全、有效、復(fù)發(fā)率低的方法。
　　2.患者服用131I后甲狀腺軸功能處于相對不穩(wěn)定狀態(tài)，可以出現(xiàn)“甲狀腺功能正常、亞臨床甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減退與甲狀腺功能減退”五種臨床結(jié)果，131I治療所致的亞臨床甲狀腺疾病發(fā)生率較高;在131I治療后一年內(nèi)仍可能存在自身免疫狀態(tài)紊亂

39、情況，制定相應(yīng)的干預(yù)措施是改善愈后的重要方面。
　　3.GD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激活動增強的病理過程，131I治療可以改變GD患者氧化應(yīng)激相關(guān)因子的血清水平，這一過程中細胞損傷、免疫激活與氧化應(yīng)激活動可同時并存;甲狀腺功能亢進與甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺疾病均能導(dǎo)致氧化應(yīng)激活動的異常，因此131I治療所致的亞臨床甲狀腺功能狀態(tài)及甲狀腺功能減退是需要關(guān)注的問題。
　　4.GD患者生存質(zhì)量嚴重下降，131I治療可以改善患者總體生