系統(tǒng)性紅斑狼瘡腫瘤壞死因子受體Ⅱ196位基因多態(tài)及功能研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是典型的非器官特異性自身免疫病,體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體是其主要的病理改變.SLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞的病態(tài)活化和B淋巴細(xì)胞的內(nèi)源性過(guò)度激活及其產(chǎn)生的致病性自身抗體在SLE的發(fā)病中起重要作用.流行病學(xué)調(diào)查提示SLE的發(fā)病與遺傳有關(guān).利用與自發(fā)性狼瘡樣鼠模型的易感基因同源性比較,全基因組掃描連鎖分析發(fā)現(xiàn)許多人類SLE的易感區(qū)域,目前的熱點(diǎn)集中在

2、人類的1號(hào)染色體上.其中有兩項(xiàng)獨(dú)立的研究在不同的種族中發(fā)現(xiàn)1p36與SLE存在連鎖.腫瘤壞死因子受體Ⅱ(tumor necrosis factor receptor Ⅱ,TNFRⅡ)基因就定位于1P36.其196位存在ATG→AGG基因多態(tài)性,可以引起甲硫氨酸(M)→精氨酸(R)的置換.最近有研究發(fā)現(xiàn)日本人中SLE患者TNFRⅡ 196R等位基因頻率明顯高于正常人,提示日本人TNFRⅡ 196R與SLE相關(guān).但在高加索人和韓國(guó)人中卻沒(méi)有

3、類似的結(jié)果.另外在高加索人群中發(fā)現(xiàn)TNFRⅡ 196R與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān).我國(guó)目前尚沒(méi)有TNFRⅡ基因多態(tài)性與SLE關(guān)系的大樣本研究.腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)通過(guò)與其受體(TNFR Ⅰ和TNFRⅡ)特異性的結(jié)合,依賴所在細(xì)胞的種類,分化程度和TNFR Ⅰ/TNFRⅡ的比例等發(fā)揮廣泛而多樣的生物學(xué)作用,包括凋亡,細(xì)胞毒,增殖,誘導(dǎo)其他炎癥因子合成和分泌等.TNFRⅡ主要介導(dǎo)TNFα對(duì)T和B

4、淋巴細(xì)胞的增殖作用,并可以脫落下來(lái)形成可溶性TNFRⅡ(sTNFRⅡ),拮抗TNFα的生物學(xué)活性.大量研究表明TNFα作為前炎癥因子依賴劑量和病期對(duì)狼瘡樣鼠模型尤其是狠瘡性腎炎有加重或是緩解的作用.TNFα對(duì)人類SLE的作用目前尚不清楚,有研究表明TNF α和sTNFRⅡ在人類SLE活動(dòng)期明顯高于緩解期.并與SLE的活動(dòng)性相關(guān),提示TNF α/sTNFRⅡ平衡在SLE的發(fā)生發(fā)展中起重要作用.TNFRⅡ胞外區(qū)包括四個(gè)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(c

5、ysteine-rich domain,CRD).與TNFα結(jié)合的是CRD2和CRD3,CRD1可以在配體結(jié)合之前誘導(dǎo)同源受體形成寡聚體,以利于配體受體快速有效的結(jié)合.目前對(duì)TNFRⅡ的CRD4研究較少,推測(cè)CRD4在同源受體寡聚化,維持TNFRⅡ的空間構(gòu)像和從胞膜脫落下來(lái)形成sTNFRⅡ等方面有重要作用.TNFRⅡ196位編碼的氨基酸就位于CRD4中靠近胞膜側(cè).196M/R基因多態(tài)性是否會(huì)對(duì)TNFRⅡ功能產(chǎn)生影響尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道.因此,本