非編碼RNA在基因調(diào)控和腫瘤細(xì)胞G1-S轉(zhuǎn)變過程的動力學(xué)研究.pdf

1、基因表達及其調(diào)控是現(xiàn)代分子生物學(xué)研究的核心問題之一。大量研究表明非編碼RNA（ncRNA）具有與編碼蛋白質(zhì)的基因同樣重要的生物學(xué)功能。在真核生物中廣泛存在著核苷酸長度在19-22nt的非編碼microRNA(miRNA)，它通過與靶基因mRNA特異結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄后基因的表達。生命現(xiàn)象和生命過程本質(zhì)上是生物分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)等）之間的相互作用，但生物分子之間的相互作用有其獨特性和復(fù)雜性，在分子層次上，生物分子相互作用是偶然的隨機

2、的分子反應(yīng)事件，然而，在網(wǎng)絡(luò)層次上，各種生命活動在時空上都受到精確的調(diào)控，這種分子層次上的高度隨機性與網(wǎng)絡(luò)層次上的高度穩(wěn)定性、生物功能與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等的內(nèi)在關(guān)聯(lián)問題是當(dāng)前生命科學(xué)面臨的科學(xué)問題之一。
　　本文分別從隨機層次研究了非編碼RNA調(diào)控的噪聲理論，從網(wǎng)絡(luò)層次上研究了非編碼RNA調(diào)控的腫瘤細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)變過程網(wǎng)絡(luò)演化、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能之間的關(guān)聯(lián);同時，對易興奮系統(tǒng)中相鎖定模式轉(zhuǎn)換引起的振動共振現(xiàn)象也進行研究。具體工作如下:<

3、br>　　首先，基于兩類基本的調(diào)控方式:一個非編碼RNA調(diào)控一個mRNA和一個非編碼RNA調(diào)控兩個mRNA，本文利用化學(xué)Langevin方法，從理論上分別推導(dǎo)出了小非編碼RNA調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的RNA分子的內(nèi)噪聲(Fano factor)公式，發(fā)現(xiàn)在mRNA轉(zhuǎn)錄率一定的條件下，隨著小非編碼RNA轉(zhuǎn)錄率的增大，靶基因的表達將出現(xiàn)RNA干涉(RNAi)現(xiàn)象;對于單個靶基因的調(diào)控，在靶基因的RNAi區(qū)域和表達區(qū)域，靶基因和非編碼RNA的內(nèi)噪

4、聲將趨于Poissonian極限;對于兩個靶基因的調(diào)控，在靶基因的臨界區(qū)域，隨著靶基因轉(zhuǎn)錄率的增大，ncRNA和mRNA分子的內(nèi)噪聲強度出現(xiàn)一個極大值。
　　其次，基于轉(zhuǎn)錄因子、癌基因、腫瘤抑制基因和miRNA之間的相互作用關(guān)系，本文構(gòu)建了一個miR-17-92基因簇調(diào)節(jié)下腫瘤細(xì)胞的布爾網(wǎng)絡(luò)模型，該網(wǎng)絡(luò)模型在哺乳動物細(xì)胞的G1/S檢查點(checkpoint)起著十分重要的控制作用。利用該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究了網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性（或魯棒性），

5、發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞周期過程中，即使網(wǎng)絡(luò)中每個基因存在很強的隨機開關(guān)性，整個網(wǎng)絡(luò)在G1/S轉(zhuǎn)變過程仍然保存很強的穩(wěn)定性;與大量已有實驗結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)真實的細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)變生物路徑存在于網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的最大吸引子中。利用基于過程的分解方法，將完整網(wǎng)絡(luò)分解成主干網(wǎng)絡(luò)和剩余網(wǎng)絡(luò)，其中主干網(wǎng)絡(luò)能產(chǎn)生同樣生物學(xué)功能，而剩余網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的作用是使主干網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)更加穩(wěn)定，從而揭示出生物功能與分子相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián);同時發(fā)現(xiàn)miR-17-92團簇在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中起著

6、十分重要的作用。
　　最后，本文研究了可激發(fā)系統(tǒng)振動共振的發(fā)生及其機制，當(dāng)同時調(diào)節(jié)高頻力的振幅和頻率時，發(fā)現(xiàn)了單個振動共振和振動雙共振現(xiàn)象;利用低頻信號FitzHugh-Nagumo模型的相圖，發(fā)現(xiàn)每個響應(yīng)測量的最大值正好位于相變圖的過渡處;結(jié)果表明在易興系統(tǒng)中，不同的相位鎖定模式之間的相變誘導(dǎo)振動共振;這種機制在Hodgkin-Huxley神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中也得到了驗證。本文的研究結(jié)果為非線性系統(tǒng)傳輸弱信號提供了一種可能的潛在應(yīng)用價