長非編碼RNA在腫瘤細(xì)胞代謝中的功能與機(jī)制研究.pdf

1、本文主要從以下幾方面進(jìn)行論述：
　　第一部分 LncRNA-IDH1-AS1調(diào)節(jié)瓦博格效應(yīng)的機(jī)制研究
　　癌基因c-Myc是常氧條件下調(diào)控糖酵解的主要因子，在腫瘤細(xì)胞中也是如此，而低氧響應(yīng)因子HIF1a通常是低氧條件下調(diào)控糖酵解的主要因子。有不少研究發(fā)現(xiàn)，即便是在常氧條件下HIF1a也有著較高的表達(dá)水平。這兩個(gè)瓦博格效應(yīng)的核心調(diào)控因子之間有著怎樣的聯(lián)系，到目前仍然沒被研究清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，在常氧條件下，c-Myc通過調(diào)控一個(gè)

2、長非編碼RNA IDH1-AS1來協(xié)同HIF1a調(diào)控瓦博格效應(yīng)。IDH1-AS1能結(jié)合IDH1并提高其酶活，c-Myc通過轉(zhuǎn)錄抑制IDH1-AS1的表達(dá)來降低IDH1的活性，從而減少IDH1的催化產(chǎn)物α-KG的含量。α-KG是HIF1a羥基化的底物，減少的α-KG會(huì)削弱HIF1a羥基化從而穩(wěn)定HIF1a，使其表達(dá)水平升高。通過上面的機(jī)制，在常氧條件下c-Myc能夠增加HIF1a的表達(dá)，從而共同調(diào)控瓦博格效應(yīng)。這其中的關(guān)鍵紐帶是IDH1-

3、AS1，通過敲低和過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步表明IDH1-AS1能夠抑制細(xì)胞的增殖和裸鼠成瘤能力，這意味著IDH1-AS1具有潛在的抑癌效應(yīng)，可能會(huì)成為一個(gè)有潛力的腫瘤代謝治療因子。
　　第二部分 LncRNA-TRINGS促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在葡萄糖饑餓時(shí)存活的機(jī)制研究
　　在應(yīng)激壓力條件下，著名腫瘤抑制因子p53會(huì)被激活來抑制細(xì)胞增殖或促進(jìn)細(xì)胞凋亡以阻止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。近年來也有越來越多的研究表明在壓力條件下p53也能發(fā)揮保護(hù)作用而促進(jìn)腫

4、瘤細(xì)胞生存。那么p53所調(diào)控的長片段非編碼RNA是否也參與其中發(fā)揮作用，目前報(bào)道還很少。在本研究中， 發(fā)現(xiàn)在葡萄糖饑餓的條件下，p53直接轉(zhuǎn)錄上調(diào)長非編碼RNA-TRINGS(Tp53-regulated inhibitor of necrosis under glucose starvation)來發(fā)揮保護(hù)腫瘤細(xì)胞的作用。該長非編碼RNA能與STRAP蛋白結(jié)合并抑制其表達(dá)，而STRAP能結(jié)合GSK3β并增加其活性，所以TRINGS具有

5、抑制GSK3β活性的作用。減弱的GSK3β活性會(huì)增加NFκB的活性從而促進(jìn)細(xì)胞存活。所以研究建立了TRINGS-STRAP-GSK3β-NFκB這條通路，TRINS通過該通路發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在葡萄糖饑餓條件下生存的作用。并且，TRINGS只特異的響應(yīng)葡萄糖饑餓條件，而不響應(yīng)血清饑餓、絲氨酸饑餓和谷氨酰胺饑餓刺激?？偨Y(jié)起來，研究揭示了一條p53誘導(dǎo)上調(diào)的長非編碼RNA-TRINGS，在葡萄糖饑餓條件下保護(hù)p53野生型的腫瘤細(xì)胞免于壞死的