鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制和臨床前研究.pdf

1、青光眼是致盲的主要眼病之一，是一組威脅視神經(jīng)視覺功能，與眼球內(nèi)壓力(IOP)有關(guān)的臨床征群。眼壓超過了眼球內(nèi)組織所能承受的限度，尤其是視網(wǎng)膜、視神經(jīng)，將會(huì)給眼球內(nèi)組織帶來損害，導(dǎo)致不可逆的視力喪失。因此降眼壓是青光眼治療的主要手段之一。眼壓的穩(wěn)定有賴于房水的生成量與排出量的動(dòng)態(tài)平衡。抑制房水產(chǎn)生或增加房水排出均可降低眼壓。碳酸酐酶抑制劑(CAⅠ)治療青光眼和降眼壓的作用機(jī)制是抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞的碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)，減少房水的生成，從

2、而起到減低眼壓的作用?，F(xiàn)在臨床上常用的碳酸酐酶抑制劑如醋甲唑胺、乙酰唑胺，水溶性差，不可局部用藥，只能口服，為在眼部達(dá)到有效的用藥濃度，口服劑量較大，因而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重副作用。美國FDA批準(zhǔn)的局部用碳酸酐酶抑制劑眼藥水布林唑胺(派立明)和多佐胺已在臨床上應(yīng)用，但價(jià)格昂貴，已報(bào)導(dǎo)有眼局部副作用而不能被病人長期耐受。所以研發(fā)新型局部用碳酸酐酶抑制劑依然為臨床眼藥應(yīng)用的熱點(diǎn)。 載藥納米微粒是納米技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，是一種新型的

3、藥物輸送載體。本文制備可生物降解的鈣納米藥物傳遞系統(tǒng)，將醋甲唑胺載入，研制成鈣納米醋甲唑胺滴眼液；觀察其對(duì)家兔的降眼壓作用和房水藥物動(dòng)力學(xué)變化；并通過急毒、眼刺激等毒理試驗(yàn)評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用的安全性。文中介紹了鈣納米粒子的制備與表征，鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制，鈣納米醋甲唑胺滴眼液降眼壓藥效實(shí)驗(yàn)，反相高效液相色譜法(HPLC)分析房水藥物實(shí)驗(yàn)和鈣納米醋甲唑胺滴眼液的毒理學(xué)試驗(yàn)。 研究結(jié)果表明： 1.鈣納米粒子的制備

4、、表征及鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制：4℃條件下以檸檬酸鈉為緩沖液，從兩側(cè)分別同時(shí)緩慢滴加等體積的氯化鈣和磷酸氫二鈉并持續(xù)攪拌12h，超聲處理30min，得到鈣納米粒子。掃描電鏡觀察制備的鈣納米粒子為較理想的顆粒狀，經(jīng)粒徑分析，30％鈣納米粒子直徑≤210hm,90％直徑≤40nm，99％直徑≤900nm，平均直徑為400hm。x射線能譜儀分析，按原子數(shù)計(jì)算，Ca占21.4％，P占13.57％，0占65.03％。Ca、P、0原子數(shù)之比約為

5、3：2：8。鈣納米醋甲唑胺滴眼液的藥物濃度范圍400～500μg/ml，pH 6.8～7.5。 2.鈣納米醋甲唑胺滴眼液新西蘭白兔降眼壓藥效實(shí)驗(yàn)：1％派立明滴眼液在滴藥后1h開始降眼壓，持續(xù)至6h，其中降眼壓峰值為2.73±1.03mmHg；鈣納米醋甲唑胺滴眼液在滴藥后1h開始降眼壓，持續(xù)至8h，并且還有下降趨勢，最大降眼壓峰值為6.14±0.96mmHg，與1％派立明滴眼液比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3.鈣納米醋甲唑胺滴眼

6、液青紫藍(lán)兔降眼壓藥效實(shí)驗(yàn)：1％派立明滴眼液與鈣納米醋甲唑胺滴眼液在點(diǎn)藥后2h為眼壓下降峰值，1％派立明滴眼液的降眼壓峰值是2.30±1.24mmHg，鈣納米醋甲唑胺滴眼液為4.20±1.38mmHg，兩者比較具有顯著性差異。 4.反相高效液相色譜法(HPLC)分析房水藥物濃度：本實(shí)驗(yàn)藥物峰與雜質(zhì)峰分離較好，房水中醋甲唑胺濃度在0.05～10μg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。結(jié)膜囊給藥后15、30、60、90、120、180min房

7、水中醋甲唑胺的濃度分別為0.30、0.060、0.064、0.061、0.063、0.025μg/ml。 5.鈣納米醋甲唑胺滴眼液的急性、刺激、過敏等毒理學(xué)試驗(yàn)：經(jīng)全身或局部用藥觀察，均未發(fā)現(xiàn)鈣納米醋甲唑胺滴眼液的毒性和其他副作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合SFDA新藥指導(dǎo)原則。 結(jié)論： 1.通過均相沉淀法技術(shù)，制備了大小、形態(tài)較理想的鈣納米粒子。并研制成鈣納米醋甲唑胺滴眼液。 2.本研究研制的鈣納米醋甲唑胺滴眼液，具