葉酸代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：
　　 通過檢測急性淋巴細(xì)胞病患者和對照組兒童中葉酸還原載體基因（reduced folatecarder，RFC1）G80A、亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetet rahydrofolatereductase，MTHFR）基因C677T和A1298C，氨基咪唑氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲?；福?-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase

2、，ATIC）基因C347G的分布特點(diǎn)，收集急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用大劑量MTX化療期間的臨床資料，結(jié)合以上四種基因型分布，探討以上四種基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病易感性、臨床危險分度、免疫分型、預(yù)后的關(guān)系及MTX個體化用藥的指導(dǎo)意義。
　　 方法：
　　 采用基于人群的病例-對照研究方法，利用SNaPshot SNP分型技術(shù)檢測176例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者和170例隨機(jī)健康對照個體的RFC1 G80A、MT

3、HFR C677T、MTHFR A1298C、ATIC C347G基因型，收集164例患者使用大劑量MTX化療期的毒副反應(yīng)。統(tǒng)計四種基因型與急性淋巴細(xì)胞白血病易感性、危險度、免疫分型和預(yù)后的關(guān)系。分析基因型分布與MTX毒副反應(yīng)（黏膜損害、感染、MTX血漿濃度下降延遲、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、皮疹、毒副反應(yīng)積分）的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 1.RFC1 G80A、MTHFR C677T、MTHFR A129

4、8C、ATIC G347C基因型在急淋組與對照組間、急淋不同免疫分型間、在急淋患兒長期生存方面分布均無顯著差異。RFC1 G80A、MTHFR A1298C、ATIC G347C基因型在臨床危險度分型及復(fù)發(fā)病人中分布均無顯著性差異。MTHFR C677T基因多態(tài)性在臨床危險度分型及復(fù)發(fā)病人中分布有顯著性差異，MTHFR C677T基因型CC在急淋復(fù)發(fā)組中占52.4％，高于標(biāo)、中、高危組（P<0.05）。MTHFR C677T基因型TT在

5、標(biāo)危組中占43.0％，高于中、高危及復(fù)發(fā)組的頻率（p<0.05）。各等位基因頻率在各組間均無顯著性差異。
　　 2.RFC1 G80A基因型和等位基因G和A在按HD-MTX化療期黏膜損害、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少、出現(xiàn)皮疹、感染程度分組、毒副反應(yīng)積分的分布不具顯著差異。RFC1 G80A基因型GG的MTX血漿濃度下降明顯快其他基因型，等位基因G的MTX血漿濃度下降明顯快于等位基因A。RFC1 G80A基因型GA在未發(fā)生肝腎功能損害

6、患者的發(fā)生頻率明顯增高，等位基因G和A頻率無顯著差異。
　　 3.MTHFR A1298C基因型在HD-MTX化療期粘膜損害程度分組的分布頻率具顯著差異：基因型AC在重度黏膜損害的頻率明顯增高，基因型AA在未發(fā)生粘膜損害的頻率明顯增高。MTHFR A1298C基因型在HD-MTX化療期其他副反應(yīng)分組的分布頻率均不具顯著差異。MTHFR A1298C等位基因A和C在各個副反應(yīng)分組中及毒副反應(yīng)積分的發(fā)生頻率均不具顯著差異。
　

7、　 4.MTHFR C677T各基因型在HD-MTX化療期繼發(fā)感染、黏膜損害、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、出現(xiàn)皮疹、MTX血漿濃度下降時間分組以及毒副反應(yīng)積分的分布頻率均具顯著差異，基因型TT的頻率在未發(fā)生以上副反應(yīng)的患者中明顯增高。
　　 MTHFRC677T等位基因C與T在HD-MTX化療期繼發(fā)感染、黏膜損害、肝腎功能損害及白細(xì)胞減少、出現(xiàn)皮疹、MTX血漿濃度下降時間分組的分布頻率均具顯著差異，T等位基因在未發(fā)生

8、以上副反應(yīng)的患者中的發(fā)生頻率明顯增高。MTHFRC677T等位基因C與T在胃腸道反應(yīng)程度分組的分布頻率不具顯著差異。
　　 5.在HD-MTX化療期繼發(fā)重度感染的患者均為ATIC C347G基因型GG的患者，明顯高于其他基因型，等位基因G的分布頻率也明顯高于等位基因C。ATIC C347G基因型在HD-MTX化療期繼發(fā)黏膜損害、MTX血漿濃度下降、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少、出現(xiàn)皮疹及毒副反應(yīng)積分分組中分布不具顯著差異

9、，等位基因G和C也不具顯著差異。
　　 結(jié)論：
　　 1.RFC1 G80A、MTHFR A1298C、MTHFR C677T、ATIC G347C基因多態(tài)性與急性白血病的易感性、免疫分型以及長期預(yù)后無顯著相關(guān)。
　　 2.MTHFR C677T與急性白血病的臨床危險度分型相關(guān)。RFC1 G80A、MTHFRA1298C、ATIC G347C基因多態(tài)性與急性白血病的臨床危險度分型無顯著相關(guān)。
　　 3.R