急性白血病兒童CYP1A1基因多態(tài)性的相關(guān)研究.pdf

1、目的：探討細(xì)胞色素P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）基因編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性（coding-region single nucleotide polymorphism，cSNP）在中國(guó)深圳地區(qū)急性白血?。╝cute leukemia，AL）患兒和正常對(duì)照組兒童中的等位基因頻率和基因型分布特征，并分析其與兒童AL、急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia， ALL）和急

2、性髓性細(xì)胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）易感性的關(guān)系；回顧性統(tǒng)計(jì)ALL患兒大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）化療鞏固階段毒副反應(yīng)情況，分析其與CYP1A1基因多態(tài)性的相關(guān)性。
　　方法：利用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcriptase-polymerase chain reaction， RT-PCR）結(jié)合變性梯度凝膠電泳（den

3、aturing gradient gel electrophoresis，DGGE）和DNA測(cè)序技術(shù)，對(duì)AL組中的121例急性白血病兒童（其中ALL組101例、AML組20例）和對(duì)照組116例正常兒童的CYP1A1全編碼區(qū)多態(tài)性進(jìn)行篩查，統(tǒng)計(jì)各基因型和等位基因頻率在各組中的分布情況。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute-common toxicity criteria，version

4、3.0，NCI CTC v3.0）對(duì)51例接受 HD-MTX化療的ALL兒童發(fā)生毒副反應(yīng)的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其與CYP1A1多態(tài)性的關(guān)系。數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析各組間等位基因頻率和基因型分布差異，用比值比（odd ration，OR）及95％可信區(qū)間（confidence interval， CI）評(píng)估各基因型與兒童AL、ALL和AML發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以及與ALL兒童接受HD-MTX后毒副反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系，以P<0.

5、05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1．本課題237例樣本 CYP1A1全編碼區(qū)共篩查出一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，即A4889G（Ile462Val，rs1048943），確定本組兒童該位點(diǎn)等位基因G頻率為35%；該多態(tài)性位點(diǎn)基因型在正常對(duì)照組分布符合Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡（P>0.05）。
　　2．CYP1A1 A4889G多態(tài)性位點(diǎn)等位基因G頻率在對(duì)照組、AL組、ALL組和AML組中分別為38.

6、8%、31.4%、32.2%和27.5%，且該位點(diǎn) AA、AG、GG基因型在對(duì)照組、AL組、ALL組和AML組中的頻率分別為30.2%、62.1%、7.7%；41.4%、54.5%、4.1%；38.6%、58.4%、3.0%；55.0%、35.0%、10.0%。
　　3．CYP1A1 A4889G多態(tài)性位點(diǎn)中AG和AG+GG基因型在對(duì)照組和AML組中分布頻率不同，有顯著性差異（OR=0.31，95%CI=0.11~0.87，P=0

7、.02；OR=0.35，95%CI=0.14~0.93，P=0.03），且主要和男性 AML患兒有顯著性差異（OR=0.12，95%CI=0.03~0.60，P=0.01；OR=0.16，95%CI=0.04~0.65，P=0.01）。
　　4.本研究中中國(guó)深圳地區(qū)兒童CYP1A1 A4889G多態(tài)性位點(diǎn)基因型分布分別同美國(guó)、印度、朝鮮、巴西、西班牙和伊朗兒童的均有顯著性差異（P均<0.05）。
　　5．51例化療組兒童HD

8、-MTX化療后毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制，發(fā)生率為58.8%，其次為消化道反應(yīng)（35.3%）、黏膜損害（21.6%）及肝臟毒性（15.7%）。
　　6．51例化療組兒童CYP1A1 A4889G各基因型與HD-MTX化療后毒副反應(yīng)的發(fā)生無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。
　　7．51例化療組兒童中標(biāo)危組和中危組（MTX用量均為2.0g/m2）各HD-MTX毒副反應(yīng)的發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而MTX用量為

9、5g/m2的高危組與標(biāo)危組比較，更容易發(fā)生血小板減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=14.4，95%CI=1.3~159.5， P=0.03）。
　　結(jié)論：
　　1．本研究中 CYP1A1基因全編碼區(qū)共篩查出一個(gè)已知多態(tài)性位點(diǎn)：A4889G（Ile462Val，rs1048943）
　　2．CYP1A1 A4889G多態(tài)性位點(diǎn)可能與兒童 AML易感性相關(guān)，且主要與男性AML兒童易感性有關(guān)。
　　3．CYP1A1 A48