CT引導(dǎo)下骶髂關(guān)節(jié)注射rhTNFR：Fc及其對(duì)病理及影像學(xué)的作用研究.pdf

1、研究背景： 強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種以骶髂關(guān)節(jié)(Sacroiliac Joint，SIJ)和脊柱關(guān)節(jié)慢性炎癥為主的全身性自身免疫病。在我國(guó)患病率約為0.26％，我國(guó)廣東省是AS的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率達(dá)1.33％[1]，發(fā)病高峰年齡為20～30歲。本病早期常無特異的癥狀和體征，隨病變發(fā)展可出現(xiàn)導(dǎo)致畸形或殘廢，是影響青少年生長(zhǎng)發(fā)育和社會(huì)人群質(zhì)量的嚴(yán)重疾患之一。AS發(fā)病機(jī)制未完全明確，近幾年

2、的研究證明，與多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)、白介素-6(IL-6)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)等有關(guān)，其中TNF-α作為細(xì)胞因子網(wǎng)的中心位置在AS的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。由于AS發(fā)病早，起病隱匿，初診的大多數(shù)患者已出現(xiàn)了骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的纖維或骨性強(qiáng)直，造成患者功能障礙甚至喪失的一個(gè)重要因素是早期診斷和治療的的困難，因此，尋找早期診斷的手段及新的治療途徑是當(dāng)今風(fēng)濕界迫在眉睫的課題。

3、 SIJ炎的確立是AS診斷的關(guān)鍵。目前SIJ炎的診斷主要依據(jù)放射學(xué)檢查，但由于X線和CT檢查不能清楚顯示軟骨，只能反映骨質(zhì)的宏觀形態(tài)改變，實(shí)際上，在SIJ出現(xiàn)宏觀形態(tài)改變之前，炎癥已經(jīng)存在。雖然磁共振成像(MRI)能檢出軟骨侵蝕、骨髓水腫等早期SIJ炎表現(xiàn)，放射性核素SPECT能反映疾病早期的各個(gè)局部骨骼的血流供應(yīng)及代謝變化，具有非常高的敏感性，但兩種成像畢竟是間接反映病變的手段。在現(xiàn)有條件和水平下，病理檢查是早期診斷SIJ炎和

4、活動(dòng)性炎癥的主要方法。MRI和SPECT對(duì)診斷SIJ炎具有較高敏感性，可對(duì)炎癥的活動(dòng)度進(jìn)行量化，有利于隨訪和療效的評(píng)價(jià)，是診斷SIJ炎重要的輔助手段。 AS的治療難度非常大，特別是中軸骶骼關(guān)節(jié)，現(xiàn)時(shí)所有的治療都缺少改變中軸關(guān)節(jié)病變的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。近年問世的生物制劑TNF-α抑制劑已用于AS的臨床研究，并取得明顯療效。但由于生物制劑治療價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用，特別是在我國(guó)目前的醫(yī)療體制因素下，使多數(shù)患者望而止步，加之全身應(yīng)用TNF-α抑制劑的

5、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)特別是感染和腫瘤尚未明確，從病人安全性、依從性以及療效經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，TNF-α抑制劑的局部使用，即SIJ腔內(nèi)注射藥物將不失為治療SIJ炎的最佳選擇之一。 研究目的： 1.通過CT引導(dǎo)下SIJ穿刺細(xì)針活檢了解SIJ炎的病理特點(diǎn)，并以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，了解SPECT和MRI成像以及CT、X線的關(guān)系，尤其是SPECT和MRI在診斷早期SIJ炎及病情活動(dòng)監(jiān)測(cè)的價(jià)值。 2.SIJ局部注射生物制劑人重組可溶性T

6、NF-α受體融合蛋白(rhTNFR：Fc)，通過注藥前后獲取SIJ活檢組織檢測(cè)TNF-α、TGF-β、IL-6 mRNA的表達(dá)和光鏡及免疫組化的改變，同時(shí)檢測(cè)SPECT和MRI在代謝和宏觀形態(tài)學(xué)上的變化，試圖為這種新的治療方法提供分子生物學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)依據(jù)，同時(shí)使現(xiàn)代影像技術(shù)的診斷意義得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，也為其他的炎性關(guān)節(jié)病提供診治思路。 研究方法： 1.通過CT引導(dǎo)下SIJ穿刺細(xì)針活檢技術(shù)，分析脊柱關(guān)節(jié)病患者的SIJ

7、活檢組織的特點(diǎn)，以及病理特點(diǎn)與影像技術(shù)的相關(guān)性。 2.采用單側(cè)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射rhTNFR：Fc的局部治療方法(每月1次，25mg/次，共3次，總療程8周)，對(duì)比全身皮下注射用藥組(每周2次，25mg/次，共16次，總療程8周)，分析其療效、安全性、耐受性。 3.通過半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)RT-PCR、免疫組織化學(xué)、光鏡以及采用同時(shí)具有6排螺旋CT功能SPECT／CT機(jī)、MRI掃描+增強(qiáng)等檢測(cè)手段，觀察了1.SIJ炎的病

8、理以及影像學(xué)特點(diǎn)：2.注藥前后活檢組織TNF-α、TGF-β、IL-6mRNA的表達(dá)和光鏡、免疫組化的變化，以及SPECT和MRI在代謝和宏觀形態(tài)學(xué)上的改變。 結(jié)果： 1.23例脊柱關(guān)節(jié)病進(jìn)行CT引導(dǎo)下骶髂關(guān)節(jié)穿刺，所得組織行病理檢查，并以骶髂關(guān)節(jié)MRI、SPECT、CT、X線作對(duì)比：軟骨炎、滑膜炎、骨髓炎在CT<Ⅱ級(jí)的病人中出現(xiàn)的的百分率高于CT級(jí)≥Ⅱ病人組，滑膜炎、骨髓炎差別有顯著性(P<0.05)；MRI和SPEC

9、T診斷SIJ炎的的敏感性高(83％、94％)，是診斷SIJ炎和活動(dòng)性病變重要的輔助手段。ROC曲線下面積來看，MRI和SPECT的診斷價(jià)值與CT和X線相當(dāng)(0.72、0.67、0.73、0.65)。病理檢查能檢出影像學(xué)陰性的病例，滑膜炎、骨髓炎在早期SIJ炎CT<Ⅱ級(jí)病人中更多見(P<0.05)。提示病理檢查是早期診斷SIJ炎和活動(dòng)性炎癥的主要方法。 2.8例AS患者SIJ關(guān)節(jié)腔注射rhTNFR：Fc 8周，檢測(cè)治療前后的活檢組

10、織，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子TNF-α、TGF-β mRN,A相對(duì)表達(dá)量明顯下降(P<0.05)，IL-6mRNA相對(duì)表達(dá)量未見明顯改變(P>0.05)。光鏡下表現(xiàn)的滑膜炎、附著點(diǎn)炎、軟骨變性、軟骨下骨板破壞、骨髓炎的陽性率有所下降，而炎癥細(xì)胞指數(shù)明顯下降(P<0.05)。在病人PBMCs和血清中的細(xì)胞因子未見明顯改變。 3.16例AS患者SIJ關(guān)節(jié)腔注射rhTNFR：Fc 8周，治療后SIJ ROI的放射學(xué)核素的平均值(mean)明顯減少

11、(P<0.05)，MRI上的骨髓水腫、脂肪沉積等改變明顯減輕(P<0.05)。 4.16例AS患者SIJ關(guān)節(jié)腔注射rhTNFR：Fc(8周共3次)，對(duì)照全身用藥(8周共16次)用法，顯示治療組在BASDAI評(píng)分、疲乏、晨僵、骶髂關(guān)節(jié)局部壓痛等癥狀和患者的總體評(píng)價(jià)VAS評(píng)分上有明顯改善，(P<0.001)，與對(duì)照組療效相當(dāng)，但無對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并能節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。 結(jié)論： 1.病理檢查是診斷早期SIJ炎和活動(dòng)性

12、炎癥的主要方法。MRI和SPECT對(duì)診斷SIJ炎具有較高敏感性，并可通過對(duì)炎癥的活動(dòng)度進(jìn)行量化，有利于隨訪和療效的評(píng)價(jià)，是診斷SIJ炎重要的輔助手段。 2.SIJ關(guān)節(jié)腔注射rhTNFR：Fc，能明顯減少SIJ組織的炎癥表現(xiàn)，減少M(fèi)RI上可見的活動(dòng)性炎癥成像以及SPECT。的放射性比值改變，明顯改善患者的疾病活動(dòng)性、關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，具有良好的安全性、耐受性及療效經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，特別有益于病變?cè)缙诨蚓窒抻邝诀年P(guān)節(jié)病變、不能耐受全身使