IGFs家族對骨骼發(fā)育的調(diào)控機制研究.pdf

1、該文分為三部分:第一部分IGFs家族成分在維甲酸誘導(dǎo)馬蹄內(nèi)翻足畸形中的調(diào)控機制目的:維甲酸(retinoic Acid,RA)類物質(zhì)是維生素A的衍生物,在調(diào)控多種組織和細胞的形態(tài)發(fā)生、增殖分化、生長發(fā)育、代謝及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面具有廣泛的生物學(xué)活性.我們應(yīng)用RA對不同發(fā)育時期的胎鼠進行誘導(dǎo),構(gòu)建骨骼發(fā)育畸形大鼠動物模型,研究遺傳因素決定的先天畸形個體間對環(huán)境因素作用的易感性,闡明IGFs家族成員在骨骼發(fā)育畸形大鼠中的作用.結(jié)論:10

2、0~140mg/kg濃度的ATRA可以誘導(dǎo)大鼠骨骼畸形發(fā)育并產(chǎn)生CCF;IGFs家族基因中IGF-2和IGFBP-6表達的調(diào)控與大鼠骨骼發(fā)育以及成骨細胞的增殖密切相關(guān).第二部分TCDD對成骨細胞中IGFs家族基因表達的抗雌激素作用目的:先天性骨骼發(fā)育畸形在出生缺陷中占11％,主要由遺傳因素、致畸因子和環(huán)境因素相互作用,使骨骼生長發(fā)育失調(diào)而引起的復(fù)雜疾病.環(huán)境類激素具有分布廣泛、生物蓄積、致畸致癌等激素樣的生物效應(yīng).我們應(yīng)用TCDD(二惡

3、英)構(gòu)建先天性骨骼發(fā)育畸形大鼠動物模型,并研究TCDD對雌激素促進成骨細胞增殖的拮抗作用,為闡明環(huán)境類物質(zhì)TCDD的致畸作用及其作用機理,揭示在胚胎骨發(fā)育中環(huán)境因素對易感基因表達的調(diào)控機理.結(jié)論:在高雌激素水平下,TCDD可以誘導(dǎo)大鼠骨骼發(fā)育畸形;通過靶基因IGF-2和IGFBP-6,TCDD可發(fā)揮拮抗雌激素對成骨細胞的正性調(diào)節(jié)作用;TCDD和RA對大鼠骨骼發(fā)育具有協(xié)同致畸效應(yīng).第三部分IGFBP-6基因5'-UTR中ERE的鑒定及功能

4、分析目的:骨骼組織起源于胚胎期中胚層,維持正常的胚胎期骨骼發(fā)育需要多種生長因子、細胞因子和激素的參與,其中雌激素可通過多種途徑作用于中胚層內(nèi)間充質(zhì)干細胞和骨細胞,調(diào)節(jié)其定向分化及活性,對骨代謝及維持正常骨發(fā)育起重要的調(diào)節(jié)作用.該實驗深入研究在高雌激素狀態(tài)下TCDD如何調(diào)節(jié)IGFBP-6基因轉(zhuǎn)錄,發(fā)現(xiàn)并證實IGFBP-6啟動區(qū)功能性ERE的生物活性,為環(huán)境致畸劑誘導(dǎo)骨骼發(fā)育障礙的研究提供有意義的科學(xué)依據(jù).結(jié)論:hIGFBP-6基因的5'-