無癥狀性舒張功能不全動(dòng)物模型的建立及倍他樂克對(duì)其治療的探討.pdf

1、目的：無癥狀舒張功能不全(Asymptomatic Diastolic Dysfunciton，ADD)是指舒張功能異常、射血分?jǐn)?shù)正常，不伴有心衰的癥狀和體征。ADD患者由于無明顯癥狀，因此臨床上往往忽視這部分患者，相關(guān)研究和報(bào)道也較少。故本研究通過新西蘭兔腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)，模擬人類高血壓誘導(dǎo)的ADD的病理生理特點(diǎn)，建立人類高血壓誘導(dǎo)的ADD的動(dòng)物模型，采用超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)、血清和心肌局部神經(jīng)內(nèi)分泌水平、組織形態(tài)學(xué)等多項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)

2、模型的病理生理特點(diǎn)。并在術(shù)后第二日給予倍他樂克，觀察其治療效果。 方法：健康雄性新西蘭兔47只，隨機(jī)分為假手術(shù)組(n=15)、手術(shù)組(n=32)。手術(shù)組在雙側(cè)腎動(dòng)脈分支下方1cm處行腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)(外徑縮窄35～40％)：假手術(shù)組作為正常對(duì)照組。術(shù)后觀察兔精神狀態(tài)、飲食、活動(dòng)、體重等指標(biāo)變化。分別于術(shù)前和處死前行血流動(dòng)力學(xué)檢查檢測(cè)心臟功能的變化，于術(shù)前、術(shù)后2周、4周、8周行超聲心動(dòng)圖檢查動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化。酶聯(lián)免疫吸

3、附法(Elisa)檢測(cè)各個(gè)階段血清(0、2、4、8周)和心肌中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、去甲腎上腺素(NE)和腦型利尿鈉肽前體氨基端肽(NT-proBNP)和尿素酶法檢測(cè)血清尿素氮(BuN)和肌酐(Cr)變化。HE染色觀察心肌形態(tài)學(xué)改變。其中超聲檢查包括M超測(cè)量左室室壁厚度、左室內(nèi)徑，用2切面改良Simpson法測(cè)量左室容積、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；用脈沖多普勒測(cè)量二尖瓣血流頻譜E峰、A峰、E峰減速時(shí)間(dec

4、elerating time，DT)、A峰持續(xù)時(shí)間(A duration，AD)，右上肺靜脈收縮期S波(PVs)、肺靜脈舒張期D波(PVd)、左房收縮逆向a波時(shí)間(PVa duration，PVaD)；用彩色M型獲取舒張?jiān)缙谧笫覂?nèi)血流播散速度(early diastolic flow propagation velocity，Vp)；用組織多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)在二尖瓣環(huán)室間隔、側(cè)壁、下壁、前壁4

5、處測(cè)量心肌長(zhǎng)軸方向的收縮期峰速(Sm)、舒張?jiān)缙诜逅?Em)、舒張晚期峰速(Am)和等容舒張時(shí)間(isovolumic relaxation time，IVRT)等值，計(jì)算E/Em、E/Vp等參數(shù)。血流動(dòng)力學(xué)檢查包括左室收縮壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)、壓力最大上升速率(+dp/dt<,max>)、壓力最大下降速率(-dp/dt<,max>)、等容舒張期松弛時(shí)間常數(shù)(ι)等指標(biāo)變化。2)將NT-proBNP與EF、Vp、S

6、m、Em、E/Em和E/Vp行相關(guān)分析。3)雄性新西蘭兔24只隨機(jī)分為假手術(shù)組(n=8)、ADD組(n=8)和ADD+藥物治療組(n=8)。藥物治療組于術(shù)后第二日給予倍他樂克(25mg，2/日)，觀察8周，檢測(cè)指標(biāo)同前。 結(jié)果：1)術(shù)后7～8周，部分手術(shù)組兔出現(xiàn)食欲不振和活動(dòng)量減少，但均未出現(xiàn)呼吸困難、肺噦音等明顯心衰的癥狀；而假手術(shù)組兔未出現(xiàn)任何臨床癥狀和體征。2)與假手術(shù)組相比，術(shù)后2周IVSD、LVPWD、LVmass增加

7、(P<0.000)；4周時(shí)肥厚增加更加明顯，Em降低(P<0.05)、E/Vp增加(P<0.05)；8周時(shí)LAV、LVEDD、LVEDV增加(P<0.05)；Sm(P<0.01)、Em(P<0.01)、Vp(P<0.000)均降低，E/Em(P<0.05)、E/Vp(P<0.000)增加。而EF始終保持正常。血流動(dòng)力學(xué)檢查測(cè)定LVEDP增高(P<0.01)，ι值延長(zhǎng)(P<0.01)。病理檢查提示心肌細(xì)胞肥大。8周時(shí)血清Ang Ⅱ、ET-

8、1、NE、NT-proBNP水平均顯著升高(P<0.000)，心肌Ang Ⅱ(P<0.000)、ET-1(P<0.05)、NE和NT-proBNP(P<0.01)也升高。3)NT-proBNP與Sm、Em、E/Em和E/Vp均顯著相關(guān)，而與EF相關(guān)性差。4)倍他樂克治療組LVEDP(P<0.000)、ι(P<0.05)、IVSD(P<0.05)、Em(P<0.05)和E/Vp(P<0.05)等均明顯改善；血清Ang Ⅱ(P<0.01)、

9、ET-1(P<0.05)、NE和NT-proBNP(P<0.05)也顯著降低。心肌中hng Ⅱ、ET-1、NE和NT-proBNP均下降(P<0.05)。 結(jié)論：1)通過縮窄新西蘭兔腎下腹主動(dòng)脈(縮窄比例為35％～40％)，8周時(shí)舒張功能受損、射血分?jǐn)?shù)正常而且無明顯心衰癥狀。觀察16周后超聲和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，說明該模型具有一定的穩(wěn)定性，或許可以作為人類高血壓誘導(dǎo)的ADD的動(dòng)物模型。2)進(jìn)一步通過TDI技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)