Sp1和c-Jun參與槲皮素抑制前列腺癌細胞AR表達和功能的分子機理研究.pdf

1、　　雄激素(androgens)主要指由睪丸Leydig細胞合成、分泌的睪酮(Testosterone,T),以及睪酮進入靶細胞后,經5α—還原酶(5α—reductase)還原產生的二氫睪酮(Dihydrotestosterone,DHT)。在前列腺中,雄激素作為配體,其作用是通過雄激素受體(Androgen Receptor,AR)介導的,睪酮和DHT都是AR的有效配體,但后者對AR有更強的親和力,因而是AR的主要配體。
　　

2、AR屬于核受體家族中典型的甾體激素類受體,為激素依賴性的反式轉錄調節(jié)因子。通常AR與熱休克蛋白等結合處于失活狀態(tài),存在于細胞胞液中,激素與AR結合后,使其活化,活化的AR定位于細胞核內,以二聚體的形式與靶基因調控區(qū)的雄激素應答元件(Androgen Response Elements,AREs)結合,調節(jié)靶基因的表達,傳遞正常的有絲分裂和生長信號,受雄激素調節(jié)的基因有前列腺特異抗原(Prostate-specific antigen,P

3、SA)、人腺激肽釋放酶2(humanglandular kallikrein,hk2)、NKX3.1、鳥氨酸脫羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)等。因此,AR通過介導雄激素的生物學效應,對前列腺的正常生長發(fā)育和分泌功能的調節(jié)至關重要。但是,AR的功能異常也與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、惡化轉移、多藥耐藥等密切相關。大量研究證實,AR在前列腺癌進展各期、激素敏感或內分泌治療不敏感的前列腺癌中均有表達。目前認為,AR基因

4、突變、基因擴增、AR的激素非依賴性激活以及AR與輔助調節(jié)因子間相互作用的改變或輔助激活因子的過表達、其它轉錄因子對AR活性的異常調節(jié)等機制參與了前列腺癌演變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌的過程,也是內分泌治療失敗的分子機制。因此,通過抑制前列腺癌AR的表達和活性是治療前列腺癌的有效策略之一。
　　流行病學資料表明,亞洲國家前列腺癌的低發(fā)病率與其飲食習慣有關,其中存在于豆類、茶中的天然多酚成分被認為是很有潛力的化合物,并已被許多研究成果所證實