臨床研究中常用隨機化方法的比較.pdf

1、隨機化作為實驗設計的三個基本原則之一，其在科學研究中的重要性已經(jīng)得到了大家的公認。隨機化原則即機會均等原則，包括隨機抽樣和隨機分組兩個方面，前者是指總體中的每一個受試者都有同等機會進入研究；后者指本次研究所選定的受試者都有同等機會進入所設定的試驗組和對照組。由于臨床研究常常是通過隨機對照試驗來評價某一處理因素(如藥物)對受試者有關指標的影響，故隨機分組的應用更為重要。 隨機分組的方法有很多，臨床試驗中較為常用的是簡單隨機化、區(qū)組

2、隨機化、分層隨機化等。簡單隨機化容易受樣本量的限制，當樣本量較小時，會出現(xiàn)組間總例數(shù)和組間影響預后因素分布的不均衡。為了保證隨機分組的均衡性，提高統(tǒng)計檢驗效率，臨床試驗中通常采用區(qū)組隨機化或分層隨機化。區(qū)組隨機化可保證組間總例數(shù)的均衡，而分層隨機化可保證分層的因素在組間分布均衡，將二者聯(lián)合使用即所謂分層區(qū)組隨機化，該方法保證了分層因素和組間總例數(shù)的均衡，但考慮的分層因素不能太多。當分層因素較多時，容易出現(xiàn)某些層沒有病例或病例太少的情況，

3、導致分層因素在組間分布不均衡，降低檢驗效能，而且每個亞層的例數(shù)太少還會使區(qū)組失去作用，繼而導致組間總例數(shù)的不均衡。 我國目前的臨床試驗大多為中小型規(guī)模，如Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，當預后因素較多時若采用簡單隨機化或分層區(qū)組隨機化進行隨機分組，容易出現(xiàn)不均衡。因此，尋找更為合適的隨機化方法成為研究的熱點。動態(tài)隨機化(dynamicrandomization)是可以在樣本量小、預后因素多的情況下保證組間總例數(shù)和組間預后因素分布均衡的一類隨機

4、化方法，提出較早但由于計算煩瑣等原因一直未得到廣泛的應用。近年來隨著計算機技術的飛速發(fā)展，動態(tài)隨機化的研究和應用逐漸增多，其中常用于臨床試驗的是最小化法。在國外最小化法已開始逐漸應用到臨床試驗中并被一些學者稱為“白金標準”。相信隨著中心隨機化系統(tǒng)的發(fā)展，最小化的應用將越來越多，而我國目前關于這方面的研究還很少，幾乎沒有相關研究報道。本研究對臨床試驗中常用的簡單隨機化、中心分層區(qū)組隨機化與最小化法從均衡性、統(tǒng)計分析方法的選用及Ⅰ型錯誤和檢

5、驗效能四個方面進行了模擬比較，以期為臨床研究選擇合適的隨機化方法提供參考。 本課題采用蒙特卡羅模擬對三種隨機化方法從上述四個方面進行了比較。其中均衡性包括組間總例數(shù)的均衡性和組間預后因素分布的均衡性兩個方面。在本課題中模擬了有6個影響因素(均為2水平)兩組樣本量分別為60、100、200、500及1000時三種隨機分組方法的均衡性。其后通過蒙特卡羅模擬和隨機化檢驗的方法驗證了最小化法分組的資料也可采用常規(guī)的協(xié)方差分析方法，并在此

6、基礎上進一步比較了三種隨機化分組的資料進行協(xié)方差分析的Ⅰ型錯誤和檢驗效能。 模擬結果表明最小化法的均衡性明顯優(yōu)于簡單隨機化和中心分層區(qū)組隨機化，特別是在保證組間預后因素分布均衡方面。由于區(qū)組的作用，中心分層區(qū)組隨機化可保證組間總例數(shù)的均衡但在保證組間預后因素分布均衡性上與簡單隨機化接近。三種隨機化分組資料的協(xié)方差分析和隨機化檢驗結果表明兩種檢驗方法得出的P值接近，說明對于簡單隨機化、中心分層區(qū)組隨機化和最小化法采用協(xié)方差分析是可

7、行的，但對最小化分組的資料來說，分析模型中最好包含分組時考慮的影響因素，否則得到的P值會偏大。另外，Ⅰ型錯誤和檢驗效能的模擬結果表明三種隨機化分組的資料進行協(xié)方差分析的Ⅰ型錯誤均在0.05附近，三者檢驗效能接近。 由于計算煩瑣和實際應用中的管理難題，最小化法往往要借助于中心隨機化系統(tǒng)才能得以實現(xiàn)。中心隨機化系統(tǒng)可保證隨機化的準確實施，符合隨機隱藏的要求，有利于試驗快速高效準確的實施，但開發(fā)和使用費用大。因此為適應我國國情，本課題

8、提出了一種“簡化”的中心隨機化系統(tǒng)—“虛擬”中心隨機化系統(tǒng)，并與常規(guī)的中心隨機化系統(tǒng)進行了比較，以便為建立實用的中心隨機化系統(tǒng)提供思路。 本研究通過蒙特卡羅模擬說明最小化法無論是從均衡性還是從檢驗效能來說，都是一個比較理想的隨機分組方法。隨機化檢驗、Ⅰ型錯誤和檢驗效能的結果也說明了最小化法獲取的數(shù)據(jù)采用常規(guī)統(tǒng)計方法分析的合理性。本課題的主要創(chuàng)新點在于：①通過蒙特卡羅模擬及隨機化檢驗法驗證了最小化法分組后的資料可采用常規(guī)的協(xié)方差分