不同粒徑神經(jīng)毒素MePEG-PLA納米粒鼻腔給藥腦內藥動-藥效學比較的研究.pdf

1、目的：制備不同粒徑的甲基化聚乙二醇（Methylated-polyethyleneglycol，MePEG）修飾的神經(jīng)毒素(Neurotoxin， NT)聚乳酸（ Polylactic acid， PLA）納米粒（Nanoparticle，NP），考察NP理化性質，通過藥動、藥效學實驗考察不同粒徑NT-MePEG-PLA-NP對鼻黏膜給藥后腦內藥動學行為及鎮(zhèn)痛作用的影響，篩選出相對合適的粒徑范圍。
　　方法：以 MePEG-PLA

2、為載體材料，采用復乳-溶劑蒸發(fā)法制備NT-MePEG-PLA-NP，用均勻設計篩選工藝制備不同粒徑 NP，并比較各組 NP藥劑學性質、鼻黏膜給藥后的體內藥動學及藥效學特點。納米粒理化性質考察指標包括透射電鏡觀察 NP的外觀；光子相關光譜法測定平均粒徑和 Zeta電位；FITC熒光標記法測定 NT的包封率及體外釋放特性的考察；大鼠腦微透析進行體內藥動學考察；大鼠光照甩尾法用于給藥后鎮(zhèn)痛效果的研究。
　　結果：各組NT-MePEG-N

3、P外觀呈圓形或類圓形，平均粒徑分別為70.4±8.6 nm、127.8±12.3 nm、266.8±10.5 nm、322.5±8.9 nm，載藥量分別為0.34±0.22％、0.42±0.11%、0.49±0.12%、0.55±0.08%，包封率分別為81.14±2.95%、81.50±2.35%、83.38±3.22%、83.73±4.06%，Zeta電位分別為-9.94±1.53 mV、-14.91±1.31 mV、-14.87±

4、0.98 mV、-21.36±2.36 mV。各組NP體外釋放呈緩釋現(xiàn)象。各組的藥動學結果：平均粒徑小于100 nm組（NT-NP-Ⅰ）、平均粒徑100-200 nm組（NT-NP-Ⅱ）、平均粒徑200-300 nm組（NT-NP-Ⅲ）、平均粒徑300 nm以上組（NT-NP-Ⅳ）、平均粒徑小于100 nm對照組（PLA-NP）的 Cmax分別為24.46±3.28 ng·mL-1、22.47±4.11 ng·mL-1、11.22±0.

5、95 ng·mL-1、10.55±3.05 ng·mL-1、20.22±4.08 ng·mL-1；Tmax分別為204±12 min、210 min、210 min、210 min、234±12 min；AUC(0-∞)分別為3619.46±233.53 ng·min·mL-1、2865.37±217.26 ng·min·mL-1、1773.36±82.11 ng·min·mL-1、1735.92±245.21 ng·min·mL-1、

6、2708.6±327.73 ng·min·mL-1，比較五組NP腦內藥物含量高低順序為NP-Ⅰ>NP-Ⅱ>PLA-NP>NP-Ⅳ> NP-Ⅲ。藥效學結果：鼻黏膜給藥后出現(xiàn)兩個藥效峰，前一峰出現(xiàn)于剛給藥時，持續(xù)約30 min，后一峰出現(xiàn)于給藥后240-270 min左右。四組MePEG-PLA-NP在160-420 min時間段內的藥效作用要明顯高于 PLA-NP。同時比較四組不同粒徑的MePEG-PLA-NP發(fā)現(xiàn)，粒徑越小則鎮(zhèn)痛效果越好

7、，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間也越久。然而， 結合NP理化性質、藥動學參數(shù)和藥效學結果，發(fā)現(xiàn)NP–Ⅱ組的載藥量相對較高，質量相對穩(wěn)定可控，因此平均粒徑在100～200nm是相對合適的粒徑范圍。
　　結論：本文通過對不同粒徑NT-MePEG-PLA-NP制備、NP藥劑學性質考察及鼻黏膜給藥后腦內藥動學、藥效學的比較研究，發(fā)現(xiàn)NT-MePEG-PLA具有長循環(huán)的效果，更有利于藥物在腦組織富集，同時粒徑越小也越有利于NP進入腦組織，提高生物利