慢性乙型肝炎接受替比夫定達(dá)完全應(yīng)答后序貫普通干擾素鞏固治療療效的臨床觀察.pdf

1、背景與目的:慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)抗病毒治療的基本目標(biāo)是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。醫(yī)生和患者期望的理想目標(biāo)為停藥后的持久應(yīng)答、血清HBsAg清除甚至抗-HBs轉(zhuǎn)化。目前大多數(shù)研究通過(guò)延長(zhǎng)核苷（酸）類似物的治療時(shí)間、停藥后使用免疫調(diào)節(jié)劑等方法，實(shí)現(xiàn)停藥后的持久應(yīng)答。是否有其他方法，既可以縮短核苷（酸）類似物的療程，又能實(shí)現(xiàn)停藥后的持久應(yīng)答？本研究以期實(shí)現(xiàn)替比夫定的有限療程和停藥后的持

2、久應(yīng)答。觀察接受替比夫定治療的HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者獲完全應(yīng)答后，替比夫定鞏固治療6個(gè)月后，根據(jù)患者意愿分別選擇不同的停藥方式:序貫IFN鞏固治療或單一LDT鞏固治療。觀察停藥后療效的持久性，并利用治療期間留置血清檢測(cè)HBsAg的定量水平，探索其對(duì)停藥后療效持久性的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　 方法:選擇2007年4月-2008年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科門診接受替比夫定治療的20例HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，獲完全應(yīng)答的

3、時(shí)間≤52W，獲完全應(yīng)答后予以替比夫定鞏固治療6個(gè)月，再根據(jù)患者意愿，10例選擇單一LDT鞏固治療6個(gè)月，另外10例選擇序貫IFN鞏固治療6個(gè)月（即給予普通干擾素α-1b500萬(wàn)iu，肌肉或皮下注射，隔天1次）。分別于停藥后1、2、3、6、12、18、24、30、36個(gè)月對(duì)肝生化、HBV-DNA定量、乙肝病毒標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，在序貫IFN鞏固治療組需監(jiān)測(cè)甲功、血圖分析等，分析停藥后的持久應(yīng)答時(shí)間。替比夫定停藥標(biāo)準(zhǔn)為:血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰

4、、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化、肝生化指標(biāo)正常分別達(dá)12個(gè)月以上，總療程≤100W。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為:HBV-DNA≥104copies/ml或ALT≥2×ULN。未復(fù)發(fā)組停藥隨訪期間研究時(shí)間均≥12個(gè)月。
　　 HBV-DNA定量檢測(cè)采用Roche實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，HBV-DNA檢測(cè)下限為1×103 copies/ml。HBV血清標(biāo)志物(HBsAg、抗一HBs、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc)檢測(cè)采用Roche Cobas E601

5、電化學(xué)發(fā)光分析法。HBsAg定量采用MOUDULAR E170系統(tǒng)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑由上海羅氏(Roche)制藥有限公司提供，HBsAg檢測(cè)值＜0.5IU/ml為陰性。
　　 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，累計(jì)復(fù)發(fā)率的計(jì)算采用乘積限法(Kaplan-Meier法)。將血清HBsAg定量數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。血清HBsAg水平對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值運(yùn)用受試者工作特征曲線(receiver op

6、erating characteristic curve，ROC曲線)面積分析。兩樣本頻率的比較采用Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:(1)在停藥后3年的隨訪期間共有13例持續(xù)應(yīng)答，總的持久應(yīng)答率為65％，持續(xù)有效維持最長(zhǎng)的時(shí)間為40個(gè)月。其中有7例復(fù)發(fā)，在停藥后3、6、12個(gè)月的復(fù)發(fā)累計(jì)病例分別占復(fù)發(fā)病例的14.3％（1例）、42.9％(3例)、85、7％（6例），復(fù)發(fā)最長(zhǎng)的1例為34個(gè)

7、月。隨訪到目前為止序貫IFN鞏固治療組總的復(fù)發(fā)率低于單一LDT鞏固治療組(30％ vs40％，P＞0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。序貫IFN鞏同治療組和單一LDT鞏固治療組的累積復(fù)發(fā)率分別為30％和65％(x2=0.141，v=1，P=0.70)，兩組之間的累積復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)替比夫定治療前后血清HBsAg水平分別為3.413±0.7251og10 IU/m1和2.957±0.6881og10 IU/ml(t=2.566，P＜0

8、.05)，替比夫定可降低血清HBsAg水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)未復(fù)發(fā)組在替比夫定治療12周、24周、48周時(shí)，血清HBsAg水平較基線逐步下降，復(fù)發(fā)組血清HBsAg水平下降不明顯。(4)較基線時(shí)的血清HBsAg水平，分別在治療12周、24周、48周時(shí)的下降幅度對(duì)停藥后復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在治療24周時(shí)的ROC曲線面積0.689，大于治療12周時(shí)的0.652、48周時(shí)的0.545，因此24周時(shí)血

9、清HBsAg水平下降幅度對(duì)預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)的價(jià)值更大。(5)治療24周時(shí)血清HBsAg水平下降幅度≥1000 IU/ml的患者其持久應(yīng)答率較下降幅度＜1000 IU/ml的患者高[91.0％(10/11) vs33.3％(3/9)，P＜0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(6)治療結(jié)束時(shí)的血清HBsAg水平＜200IU/ml的患者其復(fù)發(fā)率低于≥200IU/ml的患者[0 vs46.7％，P＜0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(7)治療期間有3例患者