TJ0711鹽酸鹽對(duì)肝臟CYP450酶的抑制作用.pdf

1、TJ0711鹽酸鹽是本實(shí)驗(yàn)室自主合成的一種新化合物,前期藥理試驗(yàn)表明其具有良好的降壓效果,能選擇性阻斷α1、β1受體,且對(duì)二者的阻斷強(qiáng)度相似。本文分別以咪達(dá)唑侖(CYP3A4)、非那西丁(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、睪酮(CYP3A4)和右美沙芬(CYP2D6)為5種CYP450酶的探針底物,采用底物探針法將不同濃度TJ0711鹽酸鹽與相應(yīng)的底物藥物共同孵育,考察TJ0711鹽酸鹽對(duì)大鼠和

2、人肝微粒中5種CYP450酶的抑制作用,并對(duì)可能的抑制類型和抑制機(jī)制進(jìn)行初步探討,推測(cè)TJ0711鹽酸鹽與其他藥物聯(lián)用時(shí)產(chǎn)生藥物-藥物相互作用的可能性。
　　本文首先建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法,用于測(cè)定肝微粒體孵育體系中6種探針?biāo)幬锏拇x產(chǎn)物濃度,該方法準(zhǔn)確、靈敏、可靠、重現(xiàn)性好。隨后對(duì)大鼠和人肝微粒體中6種探針?biāo)幬锓磻?yīng)的孵育時(shí)間和肝微粒體蛋白濃度進(jìn)行優(yōu)化;確定孵育條件后,選取9個(gè)濃度的TJ0711鹽酸鹽和探針?biāo)幬?、肝微粒體共同孵

3、育,通過測(cè)定相應(yīng)代謝產(chǎn)物的生成量考察TJ0711鹽酸鹽對(duì)大鼠和人肝微粒體中5種CYP450酶活性的影響。在大鼠肝微粒體中,TJ0711鹽酸鹽對(duì)咪達(dá)唑侖1-羥基化、非那西丁O-脫乙基、甲苯磺丁脲4-羥基化、S-美芬妥英4-羥基化、睪酮6β-羥基化、右美沙芬O-脫甲基反應(yīng)的半數(shù)抑制濃度IC50值分別為192.9μM、>200μM、>200μM、144.2μM、>200μM、33.47μM;在人肝微粒體中,TJ0711鹽酸鹽對(duì)咪達(dá)唑侖1-羥基

4、化、非那西丁O-脫乙基、甲苯磺丁脲4-羥基化、S-美芬妥英4-羥基化、睪酮6β-羥基化、右美沙芬O-脫甲基反應(yīng)的IC50值分別為>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、12.16μM。試驗(yàn)結(jié)果表明,TJ0711鹽酸鹽對(duì)大鼠和人肝CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19無抑制作用,而對(duì)大鼠和人肝CYP2D6有較弱的抑制作用,其中對(duì)人肝CYP2D6的抑制作用強(qiáng)于大鼠,提示人和大鼠在CYP2D6介