腎上腺素α,β受體阻斷劑TJ0711的降壓作用研究.pdf

1、目的：通過單次給藥，分別觀察TJ0711 消旋體及兩種旋光異構(gòu)體靜脈和口服給藥對(duì)整體動(dòng)物的降壓作用。通過長期給藥，觀察消旋TJ0711 長期口服對(duì)血壓、心率的影響，及有無靶器官保護(hù)作用。
　　 方法：⒈單次給藥：靜脈給藥實(shí)驗(yàn)，取正常SD 大鼠雌雄各半，用烏拉坦麻醉后，頸動(dòng)脈插管，用壓力換能器和多道生理記錄儀讀取血壓、心率，分別靜脈注射不同劑量消旋TJ0711 及兩種旋光異構(gòu)體，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)給藥前后收縮壓、舒張壓及心率的變化?？诜o藥

2、實(shí)驗(yàn)，分別選用正常Wistar 大鼠和兩腎一夾高血壓模型大鼠，雌雄各半，隨機(jī)分組，灌胃給藥，用尾套法測(cè)給藥前后收縮壓、舒張壓及心率的變化，陽性對(duì)照藥用卡維地洛。根據(jù)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，分別計(jì)算靜脈和口服給藥的半數(shù)有效量（ED50）。
　　 ⒉長期給藥：取腎性高血壓大鼠（RHR），雌雄各半，隨機(jī)分為消旋TJ0711 高、中、低劑量組，卡維地洛組和模型組，另設(shè)假手術(shù)對(duì)照組。灌胃給藥，每日一次。每周用尾套法測(cè)一次血壓，記下給藥前及給藥后的血

3、壓、心率。
　　 結(jié)果：⒈單次給藥：⑴靜脈給藥起效迅速，在5min 時(shí)降壓幅度達(dá)到最大。消旋TJ0711收縮壓最大降低百分率：3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg 劑量下分別為-40.53％±11.45％、-28.15％±9.79％、-15.88％±8.68％、-12.06％±6.63％。0.1mg/kgI.v 即有明顯的降壓作用。R-TJ0711 收縮壓最大降低百分率：1mg/kg、0.5mg/kg、

4、0.25mg/kg 劑量下分別為-19.58％±10.12％、-14.10％±6.58％、-8.31％±7.78％。S-TJ0711 收縮壓最大降壓百分率：1mg/kg、0.5mg/kg、0.25mg/kg 劑量下分別為-24.6 1％±6.19％、-14.01％±8.37％、-14.11％±8.20％。TJ0711 對(duì)麻醉正常大鼠靜脈給藥的ED50：5min 時(shí)消旋TJ0711 為0.156mg/kg，R-TJ0711 為0.516m

5、g/kg，S-TJ0711 為0.267mg/kg ；10min 時(shí)消旋TJ0711 為0.237mg/kg，R 型為0.590mg/kg，S 型為0.378mg/kg。靜脈給藥心率變化呈劑量依賴性減慢。⑵口服給藥，在0.5h 時(shí)達(dá)到最大降壓幅度。正常大鼠口服消旋TJ0711 收縮壓最大降低幅度：40mg/kg-21.26％±13.68％；20mg/kg-17.01％±9.15％；10mg/kg-8.20％±7.32％；5mg/kg-3

6、.01％±6.49％；口服R 型40 mg/kg、20mg/kg、10mg/kg 劑量分別為：-18.90％±9.17％、-12.29％±8.28％、-9.14％±8.04％；而S 型同樣劑量為：-19.72％±8.60％、-12.67％±6.65％、-10.17％±5.97％。RHR 口服消旋TJ0711 收縮壓最大降低幅度：40mg/kg-21.52％±7.65％；20mg/kg-15.03％±10.54％；10mg/kg-13.1

7、6％±8.42％；R 型為：40 mg/kg、20mg/kg、10mg/kg 劑量分別為：-21.05％±6.20％、-15.44％±6.16％、-9.16％±9.00％；S 型同樣劑量分別為：-19.57％±4.48％、-19.73％±7.08％和-16.29％±6.78％。TJ0711 對(duì)清醒RHR 口服給藥的ED50：1h 時(shí)消旋TJ0711為28.89mg/kg，R 型為20.67mg/kg，S 型為20.25mg/kg?？诜o

8、藥時(shí)消旋和R 型TJ0711對(duì)心率影響不大，而S 型加快心率。
　　 ⒉長期給藥：第4周起高、中劑量組血壓降低。給藥組丙二醛（MDA）水平低于模型組，有顯著性差異。左心室重量指數(shù)（LVWI）和羥脯氨酸的測(cè)定結(jié)果，給藥組均小于模型組但不顯著。
　　 結(jié)論：TJ0711是一種起效快、降壓作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間較短的α，β受體阻斷藥，消旋體和R 型量效關(guān)系呈線性，長期給藥有降壓作用，可能有保護(hù)血管內(nèi)皮作用和較弱的抑制左室肥厚的作用。