2-芳基丙酸類藥物的酶促拆分及光學(xué)活性高分子前藥合成.pdf

1、外消旋化合物的酶促拆分具有很多優(yōu)點(diǎn)，如立體選擇性高，副反應(yīng)少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易純化，環(huán)境污染小等；因此受到人們的青睞。2-芳基丙酸(2-APA)類藥物是近幾年來發(fā)展較快、而非甾體抗炎藥(NSAID)更顯重要，其α位有一個(gè)手性碳，兩個(gè)對(duì)映體的相對(duì)活性的藥理研究結(jié)果表明：S(+)異構(gòu)體具有明顯較高的臨床效果。因此，研究其光學(xué)純前藥的制備方法更有價(jià)值，也更有挑戰(zhàn)。 論文發(fā)展了非水介質(zhì)中不可逆酶促拆分方法，合成酮洛芬，萘普生，布洛芬

2、這三種非甾體抗炎藥的S-乙烯酯單體；用自由基聚合的方法得到6種具有光學(xué)活性及10種非光學(xué)活性的高分子前藥。 研究了酮洛芬乙烯酯在非水介質(zhì)中的不對(duì)稱水解合成光學(xué)活性較高的S-酮洛芬乙烯酯。考察了酶源、反應(yīng)介質(zhì)、溶劑含水量、反應(yīng)時(shí)間等各種因素對(duì)反應(yīng)的選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響。以Lipozyme(R)脂肪酶為催化劑，在含2.5％水的異丙醚中，25℃條件下，酮洛芬乙烯酯水解得到具有藥效的S構(gòu)性的酮洛芬乙烯酯。研究酮洛芬乙烯酯、酮洛芬乙酯、酮

3、洛芬丁酯的底物結(jié)構(gòu)對(duì)酶促拆分的影響，結(jié)果表明，不可逆的方法能夠有效提高反應(yīng)速度和立體選擇性。比較酮洛芬乙烯酯的水解拆分以及同乙醇、丙醇、丁醇及異丁醇的酯交換拆分，研究表明前者具有更明顯的拆分效果。 研究了酶促拆分萘普生乙烯酯及布洛芬乙烯酯的方法，制備可聚合的光學(xué)純的前藥。酶和溶劑的篩選結(jié)果表明，萘普生乙烯酯在固定化CAL-B脂肪酶催化下，不對(duì)稱水解得到光學(xué)活性S構(gòu)性乙烯酯單體；布洛芬乙烯酯在Lipozyme(R)催化下，得到具有