pH-響應性聚氨基酸類高分子的合成及其藥物控制釋放研究.pdf

1、傳統(tǒng)化療藥物在正常組織和腫瘤組織之間缺乏特異性，使其臨床應用受到很大限制。如何減少非靶器官的藥物濃度、增強療效、減輕毒副作用，已成為臨床抗癌藥物應用的一個熱門課題。利用腫瘤細胞外、細胞內(nèi)和正常組織pH環(huán)境的差異，設計根據(jù)環(huán)境pH值變化自動調(diào)節(jié)結(jié)構和形態(tài)的聚合物載藥納米粒子、實現(xiàn)腫瘤靶向藥物釋放，是目前抗癌藥物載體研究的一個重要方面。聚氨基酸類材料具有良好的生物相容性、生物可降解性和特殊的二級結(jié)構，廣泛應用于藥物載體領域。通過與親水性聚合

2、物(如聚乙二醇)共聚，得到的兩親性聚氨基酸類材料能夠自組裝形成納米尺度的膠束粒子，可用作抗癌藥物載體。另外，聚氨基酸具有豐富的側(cè)鏈基團，可通過側(cè)基改性調(diào)節(jié)其pH-響應性，從而智能地識別癌癥病灶區(qū)，提高藥物的生物利用度，降低對正常組織的傷害。
　　 本研究通過大分子引發(fā)劑ω-胺基-α-甲氧基聚乙二醇(mPEG-NH2)引發(fā)N-羧基-α-氨基環(huán)內(nèi)酸酐開環(huán)聚合(NCA-ROP)，制備了一系列聚乙二醇-聚氨基酸類三嵌段共聚物。其中聚氨基

3、酸鏈段包括pH-響應性的聚谷氨酸、聚天冬氨酸或其衍生物，以及疏水性的聚丙氨酸鏈段。此類兩親性聚合物可在水相中自組裝形成穩(wěn)定的膠束結(jié)構；引入具有pH響應性的聚氨基酸鏈段，可使載藥膠束在腫瘤細胞周圍靶向地釋放藥物。
　　 首先，系統(tǒng)地研究了聚-L-谷氨酸芐酯(PBLG)和聚-L-天冬氨酸芐酯(PBLA)的側(cè)基改性。通過溴化氫酸性水解得到側(cè)基帶有羧基的聚-L-谷氨酸(PLGA)。通過乙二胺胺解改性得到側(cè)基帶有胺基的聚-L天冬酰胺和聚-

4、L-谷氨酰胺。盡管谷氨酸和天冬氨酸結(jié)構相近，僅在側(cè)鏈相差一個亞甲基，但其芐酯聚合物的胺解反應結(jié)果相差很大。PBLA的胺解過程中，由于聚琥珀酰亞胺(PSI)過渡態(tài)的生成有效降低了反應勢壘，不會造成主鏈斷裂，但會導致主鏈重排、生成α、β兩種重復單元。相同條件下，PBLG的胺解改性常導致嚴重的主鏈斷鏈。通過加入催化劑2-羥基吡啶可有效抑制PBLG胺解過程中的主鏈斷裂，并提高胺解反應程度。論文總結(jié)了PBLG和PBLA的胺解反應機理。
　　

5、 然后，通過酸性水解制備了一系列pH-響應性三嵌段共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸-聚丙氨酸(mPEG-PLGA-PLAla)。通過核磁共振、ζ-電勢、動態(tài)光散射、電子顯微鏡等手段，表征了此類三嵌段共聚物的自組裝過程及所形成膠束的pH-響應性。通過圓二色譜和紅外光譜，分析了膠束結(jié)構隨環(huán)境pH值轉(zhuǎn)變過程中聚氨基酸鏈段二級結(jié)構的變化。以阿霉素作為模型藥物，研究了三嵌段共聚物的載藥能力和在不同pH條件下的藥物釋放能力。在堿性條件下，PLGA鏈段去質(zhì)

6、子化，鏈段從疏水性變?yōu)橛H水性，膠束中間層由于水合作用變得松散，藥物釋放速率增加：在酸性條件下，PLGA鏈段α-螺旋含量增高，形成由鏈內(nèi)氫鍵維持的剛性棒狀結(jié)構，將鏈段周圍包埋的藥物分子“擠出”，加速了藥物的釋放。
　　 最后，利用水合肼對聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯-聚丙氨酸三嵌段共聚物中的聚天冬氨酸芐酯鏈段進行肼解，將酰肼基引入聚氨基酸側(cè)鏈；隨后酰肼基同阿霉素的13-C羰基反應，通過pH-響應性腙鍵將藥物分子鍵連到聚合物鏈上。研究了