pH-還原響應(yīng)性星形聚氨基酸的合成及其載藥性能研究.pdf

1、響應(yīng)性聚合物的結(jié)構(gòu)、物理和化學(xué)性質(zhì)能夠根據(jù)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)改變，其作為藥物控釋材料能夠?qū)Σ∽儾课恍盘柎碳ぷ鞒鱿鄳?yīng)響應(yīng)，控制藥物釋放，提高藥效，降低副作用，是近年來研究熱點(diǎn)之一。本文以生物相容性高的氨基酸為主要原料，設(shè)計、合成了具有pH和還原雙重響應(yīng)性的星形聚氨基酸，并對其物理化學(xué)性質(zhì)、載藥機(jī)理、控釋性能及細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究。
　　首先，以谷氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸為原料合成相應(yīng)氨基酸-N-羧酸酐，通過1HNMR、FT-IR對氨基酸-

2、N-羧酸酐及其反應(yīng)中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。以六甲基二硅胺烷(HMDS)依次引發(fā)氨基酸-N-羧酸酐開環(huán)聚合，然后脫去保護(hù)基團(tuán)得到星形聚氨基酸聚谷氨酸-聚（苯丙氨酸-胱氨酸）(PLG-P(PA-LC))。通過GPC、DLS、1H NMR、FT-IR及元素分析證明合成的聚氨基酸具有星形結(jié)構(gòu)，且可自組裝形成粒徑為80nm的膠束。星形聚氨基酸膠束具有pH和還原雙重響應(yīng)性，隨著pH值由8降低至3，星形聚氨基酸膠束的粒徑由80nm急劇增加至1306

3、nm，而zeta電位由-50.1mV升高至-2.6mV;在還原環(huán)境下膠束的核內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)生解離，星形聚氨基酸膠束的粒徑增加至255nm。
　　以阿霉素(DOX)和白藜蘆醇(RES)作為模型藥物進(jìn)行包載和體外釋藥性能研究。結(jié)果表明載藥量可通過改變星形聚氨基酸中各組分的比例進(jìn)行調(diào)控，隨著星形聚氨基酸疏水比例的增加，DOX的載藥量降低，而RES的載藥量增加。通過載藥機(jī)理的研究證明DOX和RES分別通過靜電作用和疏水作用包載于星形聚氨基酸膠束

4、。體外釋藥結(jié)果表明星形聚氨基酸膠束具有pH和還原響應(yīng)控釋性能，pH值由7.4降低至5.5，DOX的72h累計釋藥量增加至70％，RES的72h累計釋藥量降低至21％; DTT濃度由0mM增加至10mM，DOX和RES的釋藥速率加快，72h累計釋藥量分別達(dá)到35％和80％;在pH=5.5和DTT=10mM(模擬胞內(nèi)環(huán)境)，DOX和RES的72h累計釋藥量分別超過85％和68％。
　　體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，星形聚氨基酸的生物毒性較低、細(xì)胞