新型環(huán)糊精高分子的合成及其藥物控制釋放機(jī)理研究.pdf

1、環(huán)糊精高分子以及環(huán)境響應(yīng)性高分子在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域中正得到廣泛的研究和應(yīng)用，結(jié)合兩者各自獨(dú)特的功能，用作藥物控制釋放載體預(yù)示著潛在的應(yīng)用前景。本文通過查閱大量文獻(xiàn)，總結(jié)前人的研究工作，設(shè)計(jì)并合成出了不同結(jié)構(gòu)和類型的新型環(huán)境響應(yīng)性環(huán)糊精高分子。并對(duì)其結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系以及作為藥物控制釋放載體的應(yīng)用進(jìn)行了較深入的探討。 反應(yīng)性環(huán)糊精單體是合成環(huán)糊精高分子的重要中間體，本文合成了兩大類反應(yīng)性環(huán)糊精單體：一類是環(huán)糊精分子中具有可與高分子接

2、枝的活性基團(tuán)[單6-碘代β-環(huán)糊精(β-CD-6-I)、單6-甲?；?環(huán)糊精(β-CD-6-CHO)]，另一類是具有可與乙烯基單體共聚的雙鍵的環(huán)糊精單體[單6-丙烯酰乙二胺β-環(huán)糊精(β-CD-6-EA)和丙烯?；?環(huán)糊精]。實(shí)驗(yàn)表明，利用縮合劑1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺合成β-CD-6-EA的反應(yīng)，其反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，控制反應(yīng)物摩爾比是反應(yīng)的關(guān)鍵。采用三種不同的丙烯?；瘎?丙烯酸間硝基苯酯、丙烯酰氯和丙烯酸)在堿性水溶液中或

3、有機(jī)溶劑中能夠得到不同結(jié)構(gòu)和不同取代度的丙烯?；?環(huán)糊精。 將所合成的帶有乙烯基的單取代(β-CD-6-EA)和多取代環(huán)糊精單體(β-CD-3-A和β-CD-6-A)與兩種功能性單體甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯(DMA)和丙烯酸(AAc)，分別合成了兩種線性和兩種交聯(lián)的具有環(huán)境敏性感的環(huán)糊精高分子。此外，又將單β-CD-6-I和β-CD-6-CHO與可反應(yīng)性的高分子聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯(PDMA)和聚乙烯醇(

4、PVA)以固載的方式合成了另外兩種線性環(huán)糊精高分子。對(duì)于以兩種不同結(jié)構(gòu)的β-CD-3-A和β-CD-6-A為單體，分別與DMA和AAc通過氧化還原自由基引發(fā)共聚得到的兩類含β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)單元的新型水凝膠(β-CD-DMA和β-CD-AAc)，經(jīng)紅外光譜(IR)及元素分析表征了共聚物的結(jié)構(gòu)和組成。溶脹實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩類水凝膠均具有較好的pH、溫度及離子強(qiáng)度敏感性。新型線性β-環(huán)糊精高分子(PDMA-β-CD)是采用季銨化反應(yīng)將β-CD-6

5、-I固載到PDMA高分子鏈上。聚合物的水溶性研究結(jié)果表明，環(huán)糊精含量為30.43(wt)％時(shí)該聚合物仍具有較好的pH、溫度及離子強(qiáng)度敏感性。利用PVA與β-CD-CHO之間的縮醛化反應(yīng)合成出的聚乙烯醇固載β-環(huán)糊精(PVA-β-CD)線性環(huán)糊精高分子，其最佳反應(yīng)條件是：反應(yīng)時(shí)間2h，溫度70℃，β-CD-6-CHO與PVA的質(zhì)量比小于等于4：1。 為了了解和掌握環(huán)糊精與藥物包合作用的規(guī)律和機(jī)理，本文從研究環(huán)糊精母體分子與所選模型

6、藥物的包合作用入手，進(jìn)一步研究環(huán)糊精高分子與藥物的相互作用規(guī)律。通過紫外-可見光譜(UV-Vis)、核磁共振氫譜(1HNMR)分析，證明β-環(huán)糊精與尼古丁在緩沖溶液中存在包結(jié)配位作用。并在堿性條件下，制備出了超分子包結(jié)物，經(jīng)X-射線粉末衍射及差式掃描量熱(DSC)測(cè)定證實(shí)了固體包結(jié)物的形成。β-CD與兩種抗癌藥物苯丁酸氮芥(CHL)和喜樹堿(CPT)的超分子包合作用，分別經(jīng)紫外-可見光譜滴定法、熒光光譜滴定法和相溶解度法得到證實(shí)，并且測(cè)

7、定了在10℃，不同pH值條件下β-CD與CHL的包合穩(wěn)定常數(shù)以及在pH=2.0和pH=11.0兩種介質(zhì)中β-CD與CPT的包結(jié)常數(shù)。研究表明，在各種pH值測(cè)試條件下β-CD與CHL均形成1：1的包合物，且在pH=4時(shí)，β-CD對(duì)CHL有較強(qiáng)的包結(jié)能力。DSC和TGA同時(shí)證實(shí)CPT經(jīng)β-CD包合后其熱穩(wěn)定性有了較大的提高。 以CHL和CPT為模型藥物，分別以所合成的兩種水凝膠β-CD-DMA和β-CD-AAc、PVA-β-CD以及

8、β-環(huán)糊精琥珀酸鈉(β-CD-SUS)/殼聚糖離子復(fù)合膜(β-CD-SUS/CTS)為載體，研究了不同釋放體系，在不同介質(zhì)中的藥物釋放行為。β-CD-DMA水凝膠對(duì)藥物CHL的釋放研究表明，在pH=2.0和pH=6.8兩種介質(zhì)中，藥物的擴(kuò)散系數(shù)相差不大。而不同交聯(lián)密度的水凝膠β-CD-AAc對(duì)CHL的釋放，在pH=6.8時(shí)藥物擴(kuò)散系數(shù)均大于pH=2.0時(shí)的擴(kuò)散系數(shù)，且環(huán)糊精表現(xiàn)出促使藥物釋放的作用。對(duì)于有著較大的交聯(lián)密度的水凝膠，在這兩